基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则.pdfVIP

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 202 1 2 17 - 1 - 18 19 一、概述 4 20 （一）背景 4 21 （二）目的 5 22 （三）一般原则 6 23 （四）范围 6 24 二、非临床研究 7 25 （一）相关动物种属 7 26 （二）受试物 8 27 （三）药理学 8 28 1.动物模型 9 29 2.概念验证研究 10 30 3.安全药理学 11 31 （四）药代动力学 12 32 1.暴露量 12 33 2.生物分布 12 34 3.脱落 13 35 （五）毒理学 13 36 1.一般毒理学 14 37 2.免疫原性和免疫毒性 17 38 3.生殖毒性 19 39 4.遗传毒性 19 40 5.致癌性 21 41 6.复制型病毒风险 21 42 7.局部耐受性 22 - 2 - 43 三、开展临床试验的非临床考虑 22 44 （一）首次临床试验起始剂量 22 45 （二）支持临床试验的关键非临床研究 23 46 四、附录 24 47 - 3 - 48 49 50 51 一、概述 52 （一）背景 53 随着基因转导和修饰技术、递送载体系统、细胞培养技术等领 54 域在基础研究和技术开发上的快速发展，基因治疗取得了突破性进 55 展，为难治性疾病（尤其是罕见遗传性疾病）提供了全新的治疗理 56 念和思路。自基因治疗技术出现以来，安全性始终是基因治疗研发 57 最为关注的问题之一，关系到整个领域技术研发和产业应用的健康 58 有序发展。基因治疗产品（Gene Therapy Products ）应开展系统的 59 非临床研究，评估安全性风险及作用机制的有效性，以支持开展相 60 应临床试验及上市。基因治疗产品作用机制特殊且多样，起效方式 61 复杂，非临床试验设计、实施以及研究设计中试验类型、时间安排 62 和灵活性，可能与其它药物的非临床研究不同。 4 63 （二）目的 64 本指导原则为基因治疗产品研发提供建议，以帮助设计合适的 65 非临床研究计划，并作为非临床评价的参考，以支持开展相应的临 66 床试验。 67 基因治疗产品非临床研究为临床试验提供支持性信息，研究内 68 容一般为药理学、药代动力学、毒理学，研究目的通常包括提供作 69 用机制有效性证据、确定药理作用特征、了解毒理学特征（确定靶 70 器官、暴露量-反应关系和可逆性等）、确定首次人体试验的安全 71 剂量水平、提示临床试验风险等。 72 本指导原则旨在促进基因治疗产品的研发，并保护受试者免受 73 不必要的不良反应，同时应遵循“ 替代、减少、优化” 的3R 原则 74 (Replacement, Reduction, Refinement, “3Rs”) ，以避免不必要的动物 75 及其它资源的使用。 76 适当情况下，基因治疗产品研发中应考虑其他非临床研究指导 77 原则的建议。本指导原则主要描述了与其他指导原则的非临床试验 78 建议不一致的特殊情况。