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溶瘤病毒产品药学研究与评价技术指导原则 （征求意见稿） 国家药品监督管理局药品审评中心 生物制品药学部 2021 年4 月 1 / 20 目录 一、前言3 二、适用范围3 三、一般原则3 四、风险评估和控制5 五、生产用材料6 1、起始原材料7 1.1 病毒种子7 1.2 细胞基质9 2、其他生产用材料 10 3、辅料 11 六、生产工艺 12 1、工艺开发 12 1.1 原液生产工艺 12 1.2 制剂生产工艺 12 1.3 工艺过程控制 13 2、工艺验证 13 3、工艺变更 14 七、质量研究和质量控制 14 1、质量研究 14 1.1 特性研究 15 1.2 效价 15 1.3 含量 15 1.4 纯度和杂质 16 1.5 一般特性 17 1.6 微生物安全 17 2、质量控制 17 八、稳定性研究 18 九、包装及密闭容器系统 18 十、名词解释 19 十一、参考文献 19 2 / 20 1 一、前言 2 溶瘤病毒治疗作为肿瘤免疫治疗的一种方法，主要通过激活机体自身免疫系 3 统和裂解肿瘤细胞来发挥作用。近年来，随着研究的不断深入和技术不断发展， 4 越来越多的病毒基因组改造方法用于溶瘤病毒产品的开发，通过一系列手段不断 5 提高溶瘤病毒对肿瘤的靶向性，降低其对正常细胞的影响，提高安全性。由于生 6 物技术发展迅速，溶瘤病毒类产品类型日新月异，各类产品从基因设计、生产工 7 艺、剂型选择、质量控制等方面均可能存在差异。 8 为规范和指导溶瘤病毒产品的研究、开发和评价，制定本指导原则。本指导 9 原则仅基于当前的技术发展和科学认知，针对溶瘤病毒产品药学研究的基本属性 10 和特殊性提出一般性技术要求，每种溶瘤病毒产品技术要求的适用性还应当采取 11 具体问题具体分析的原则。后续随着技术的发展，认知的深入和经验的积累，将 12 逐步补充和完善本指导原则。 13 本指导原则中的观点仅代表当前对溶瘤病毒类产品药学研究与评价的一般 14 性认识，除非引用了特定的法规和法定要求，否则应视为建议。 15 二、适用范围 16 本原则适用于野生的、减毒的或经过基因修饰的具有复制能力的病毒产品， 17 其可以选择性感染肿瘤细胞并在肿瘤细胞中复制继而裂解肿瘤细胞，和/或刺激 18 机体产生抗肿瘤免疫反应，对人体正常细胞或组织选择性或复制性较差。 19 三、一般原则 20 溶瘤病毒产品的研发和申报应符合现行法规的要求并参考相关技术指南的 21 内容。人体使用的溶瘤病毒产品的生产应符合《药品生产质量管理规范》（简称 22 GMP ）的基本原则和相关要求。 23 溶瘤病毒产品属于具有复制能力的活病毒，其从基因设计、生产工艺、质量 3 / 20 24 研究、贮存和运输，以及制剂类型等方面均面临诸多挑战，为保证临床受试者的 25 安全，临床试验申报阶段的工艺开发和质量研究应重点关注与产品安全性相关的 26 问题，如病毒本身体内的安全性、内外源病毒因子污染、杂质、微生物安全、稳 27 定性以及临床前动物安全性评价与后续人体临床试验所用样品的质量可比性等。 28 为确保产品使用的安全性，应从病毒来源、传代历史、作用机制、致病性、毒力 29 等方面加强研究，同时还应结合病毒的非临床安全性和有效性数据，以及既往人 30 体临床使用数据综合评估。同时，生产用材料和生产工艺过程是引入内外源病毒 31 因子的主要途径，应从生产用材料