紫杉醇的发现及发展课件.ppt

紫杉醇药物的发现及发展 1 主要内容 ? 紫杉醇简介 ? 紫杉醇应用现状及前景 ? 紫杉醇的发现历程 ? 几种获取紫杉醇的途径 ? 紫杉醇的应用研究 ? 紫杉醇药物的发展趋势 2 紫杉醇简介 3D model and chemical structure of Taxol (Paclitaxel) 3 紫杉醇简介 ? 紫杉醇（ Paclitaxel ， Taxol ，太平洋紫杉醇）是 细胞有丝分裂抑制剂，被用于癌症治疗（主要是 卵巢癌和乳腺癌）。 ? 来源：红豆杉科植物红豆杉的干燥根、枝叶以及 树皮。 ? 抗癌机制：有丝分裂中的微管抑制剂，具有聚合 和稳定细胞内微管的作用，致使快速分裂的肿瘤 细胞在有丝分裂阶段被牢牢固定，使微管不再分 开，可阻断细胞于细胞周期之 G2 与 M 期，使癌细胞 复制受阻断而死亡 。 4 简要机理 ? 作用机理：阻滞肿瘤 细胞有丝分裂 ? 结合位点：β - 微管 蛋白亚基（ N- 端第 31 位氨基酸和 217-231 位 氨基酸结合位点） ? 主要作用：导致细胞 周期停滞；诱导细胞 凋亡； LPS 活性 5 紫杉醇应用现状及前景 ? 治疗卵巢癌、乳腺癌的首选药物，对白血病、肺 癌、脑癌、直肠癌等疗效也显著，并且毒性试验 表明它的毒副作用很小，是目前最好的天然抗癌 药物之一。 年份 销售额 （亿美元） 增长率 （ % ） 1000 800 600 300 400 200 0 2000年 2002年 350 480 620 1000 780 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 1.50 3.40 5.80 8.13 9.41 12 约 15 约 20 - 126.67 70.59 40.17 15.74 27.52 25 33.3 需求量 6 国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤） 2004年 紫杉醇的发现历程 ? 1960 年， Dr. Jonathan L. Hartwell, NCI. 开启 了从植物中筛选抗肿瘤活性成分项目； ? 从样品中发现了一些具有 9KB 细胞毒性； ? RTI （ Research Triangle Institute ）研究 T. brevifolia ? 1966 年 6 月，纯组分的分离以及一些物理常数 7 分离过程 8 快速发展 发展大事记：发现 之后的快速发展 9 ? 在 1982 年至 1994 年间，紫杉醇的化学合成以及临 床研究获得快速进展。 ? 1982-1984 年进行动物毒性试验。 ? 1983-1986 年，进行了临床Ⅰ和Ⅱ期试验。随后， 紫杉醇被用于多种实体瘤如乳腺癌、肺癌的研究。 ? 1991 年，美国百时美施贵宝公司获得了美国癌症 协会关于紫杉醇合作开发的授权。 ? 1992 年 7 月，新药申请文件提交，同年 12 月获得了 FDA 批准，把紫杉醇推上市场，商品名泰素 Taxol 10 几种获取紫杉醇的途径 ? 目前关于紫杉醇的获得方法主要是提取与合成 ? 合成包括：化学合成（半合成和全合成），生物 合成 ? 提取：在目前发现的所有含紫杉醇的红豆杉属植 物中以欧洲短叶红豆中紫杉醇含量最高（ 0.069 ％），而最低含量只有 0. 003 ％，约从 38000 棵紫杉树中方可分离提纯得到 99 ％纯度的紫杉醇 约 25kg ，对于成树其紫杉醇含量为：树皮 树叶 树根 树干 种子 心材。即使以树皮为原料提 取的话，每提取一公斤紫杉醇就需要活剥 10 吨树 皮！ 11 ? 红豆杉生长十分缓慢，上百年才能成材，而我国 20 世纪 90 年代曾大肆砍伐，使野生红豆杉几乎遭 受灭顶之灾，其树皮价格当时也仅仅 5 元每公斤！ ? 所以，对于提取紫杉醇作为来源而言，对于生态 的破坏非常严重，另外，红豆杉作为一种再生时 间比较长的植物，其总量是非常有限的，所以采 用其他方式进行替代是非常重要的，现在主要的 替代方法是利用红豆杉的枝叶等可再生的资源， 进行提取紫杉醇前体，进行半合成；还有就是利 用细菌真菌等进行生物合成的方法。 12 化学半合成 首次报道的是 Denis 等提出的半合成路线： 13 全合成策略： 1 ：线性战略，由 A 环到 ABC 环或由 C 环到 ABC 环 2 ：会聚战略：由 A 环和 C 环会聚合成 ABC 环。 14 全合成策略： 所有的合成路线都是通过若干步反应后得到含有紫杉醇的 母核结构的化合物即 Baccatin III, 最后再与 Ojima 内酰 胺（β -lactam ， 3 ）进行偶联反应加上侧链，最终得到 目标产物紫杉醇。 15 化学全合成： 全世界范围内约有四十多个一流团队从事紫杉醇的全合成研究工 1 ） 作，其中有六个团队成功完成并发表了他们的研究