早老综合征ppt课件[文字可编辑].ppt

早老综合征（ PROGERIA SYNDROME ） （ HUTCHINSON-GILFORD 综合征） 杨 兰 1 内容 ? 概念 ? ? ? ? ? 病因及发病机制 临床表现 自然病史 诊断及治疗 预后及预防 2 概念 ? 早老症 (progeria) 是发生在儿童中由基因突变引起 的致命的基因病，是一种少见的代谢异常、发育障 碍和侏儒状态，伴有骨骼、牙齿、指趾甲、毛发及 脂肪等发育不全，以童年表现老人面貌和动脉硬化 为其特征。曾经由 Hutchinson-Gilford(1886) 早先 描述，故又名 Hutchinson-Gilford 早老综合征。 ? OMIM （ #176670 ）常染色体显性遗传，部分为嵌 合型 3 概念 ? ? ? HUTCHINSON-GILFORD 综合征（ HGPS ） Werner 综合征（沃纳综合征） Cockayne 氏综合征（科凯恩氏综合征） 4 概念 ? 1754 年， St.James Gazette 首次报道：“ 1754 年 3 月 19 日一个名叫 Glamorganshire 去世，他的实际 年龄仅有十七岁零两个月，但看上去却像位老人， ? ? ? 他的尸体陈列在伦敦，体重从未超 过 7711g （ 17 磅），最后 3 年还不 到 5443g （ 12 磅）”。 5 概念 ? 1886 年， Dr. Jonathan Hutchinson 又描述 了一例患者， 1904 年 Dr. Hastings Gilford 研究了这个病例和另外一名患者，并将该病 命名为早老综合征。 6 早老综合征， Gilford 的原始患者 7 早老综合征， Gilford 的原始患者 8 病因 ? 现有病例都是位于 1 号染色体长臂上 LMNA 基因的父 源拷贝突变所致，结果产生缺陷的 LaminA 蛋白， 此蛋白是细胞核膜的组成成分之一，正常父母生育 患病后代可能是生殖腺嵌合的结果 ? 多为散发，不分种族及地区，发病率 : 美国（ 1/800 万），荷兰（ 1/400 万） 基因突变是导致儿童患上早衰症的根本原因 9 病因 The LMNA gene is located on the long (q) arm of chromosome 1 between positions 21.2 and 21.3 10 Lamin A gene ? lamin A gene 编码两种蛋白 lamin A 和 laminC , 它们的氨基酸序列基本一致 lamin A 和 laminC 存在于体内各种类型的细 胞中，是支持和稳定细胞的连接纤丝 编码 LMNA （ Lamin A ）蛋白的基因突变导 致 C 替换为 T ： GGC GGT 11 ? ? 发病机制 ? 进一步发现在同一密码子中替换不同的碱基，都会 导致外显子 11 的隐蔽性剪接位点失活，使蛋白质产 物 C 端的 50 个氨基酸被剔除 ? Lamin A 蛋白的突变体（ progerin ）整合到核纤 层，明显破坏核纤层的完整性、改变核被膜的形状。 ? 用 lamin A 的抗体进行 HGPS 纤维原细胞的免疫荧 光实验，结果发现核膜的异常和畸形。 12 发病机制 13 发病机制 ? LMNA 主要负责核子之间的相互连接，一旦它发生 突变，将会使核子处于不稳定状态，加快人体的发 育和衰老，其速度相当于正常速度的 8 倍，从而导 致早衰。 14 临床表现 ? ? ? ? ? ? ? ? 秃发 出生后 18 个月出现，伴毛囊退行性变 皮肤改变 头皮变薄，头皮静脉突出，硬皮病改变等 指（趾）甲 发育不良，脆弱、卷曲、淡黄色 皮下脂肪 减少、萎缩 关节旁纤维化 1-2 岁时关节僵硬、弯曲，骑马样姿势 骨骼发育不全、萎缩和退行性变 牙齿 乳牙、恒牙萌发延迟，牙列不齐，发育不全 粥样硬化 广泛性动脉粥样硬化 15 A-E 描述一个患者从新生儿期开始的疾病表型的发展 16 A-E 描述一个患者从新生儿期开始的疾病表型的发展