帕妥珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则2021版.doc

目录 \h 一、概述 1 \h 二、帕妥珠单抗生物类似药临床试验路径 2 \h 三、帕妥珠单抗生物类似药临床试验设计要点 3 \h （一）药代动力学比对研究 3 \h （二）临床有效性比对研究 5 \h （三）安全性和免疫原性研究 8 \h 四、小结 10 \h 五、参考文献 10 PAGE PAGE 10 一、概述 帕妥珠单抗（Pertuzumab）是由 Roche Pharma (Schweiz) Ltd.公司原研的一种重组人源化单克隆抗体，含人 IgG1 亚型框架，靶向人表皮生长因子受体 2 蛋白（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）的细胞外二聚化结构域（子域 II），从而阻断 HER2 与HER2 之间以及HER2 与其他HER家族成员之间的配体之间的二聚化作用，阻断细胞周期并诱导凋亡。帕妥珠单抗还可介导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用 [1] 。 帕妥珠单抗（Perjeta，帕捷特）最早于 2012 年 6 月 8 日获得美国 FDA 批准上市，2018 年 12 月进口中国，目前获批的适应症为：（1）早期乳腺癌：用于 HER2 阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（直径＞2cm 或淋巴结阳性）的新辅助治疗，作为早期乳腺癌整体治疗方案的一部分；用于具有高复发风险 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗；（2）转移性乳腺癌：帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西他赛联合，用于HER2 阳性、转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌患者， 针对转移性疾病，患者既往未接受抗 HER2 治疗或者化疗。批准上市规格为 420mg/14mL/瓶。用法用量为：推荐起始剂量为 840mg，此后每 3 周给药一次，给药剂量为 420mg。如果两次连续输注间隔大于等于 6 周，应重新给予 840mg 负荷剂量的帕妥珠单抗，静脉输注 60 分钟，此后每 3 周一次给 予维持剂量 420mg，30~60 分钟静脉输注。 本品在欧盟的专利将于 2023 年 5 月到期，美国专利将 于 2024 年 6 月到期[2]。目前已有多家国内外制药企业加入其生物类似药的研发中，尚无生物类似药上市。为了进一步明确技术审评标准，提高企业研发效率，本文在原国家食品药品监督管理总局已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》（后简写为《指导原则》）[3]基础上，结合该品种的特点，对帕妥珠单抗生物类似药的临床研究策略和方案设计要点进行探讨，以期为帕妥珠单抗生物类似药的研发相关人员提供参考。 本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则时，请同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。 二、帕妥珠单抗生物类似药临床试验路径 生物类似药研发总体思路是以比对试验证明其与参照药的相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。采用逐步递进的顺序，分阶段开展药学、非临床、临床比对试验。根据前期比对试验结果设计后续比对试验研究的内容。 基于前期药学和药理毒理比对试验结果，开展帕妥珠单抗生物类似药的临床研发，药学和药理毒理试验证明候选药 与参照药相似，申请人继续按照生物类似药的路径开展药代动力学比对试验和临床安全有效性比对试验。 对于国外已上市的帕捷特生物类似药，如申请在国内上市，可开展一项桥接性的临床有效性比对研究。 三、帕妥珠单抗生物类似药临床试验设计要点 临床比对研究通常从药代动力学（pharmacokinetics，PK）和/或药效学比对试验研究开始，根据其相似性评价结果再考虑后续开展临床有效性比对试验。研究设计应当以证明候选药与参照药的相似性为目的，进行科学合理的研究设计。当前帕妥珠单抗生物类似药的临床研发多为一项药代动力学比对研究和一项临床安全有效性比对研究。临床试验用参照药应符合《关于生物类似药临床研究用原研参照药进口有关事宜的公告》（2019 年第 44 号）[4]。 （一）药代动力学比对研究 试验设计：帕妥珠单抗半衰期较长，具有免疫原性，建议采用单次给药的随机、双盲、平行对照的试验设计。建议 在完成单次给药 PK 比对研究判定相似性后，在开展临床有 效性比对研究期间，同时考察两制剂多次给药的 PK 特征。研究人群：健康受试者是评价候选药与参照药药代动力 学差异的敏感人群。帕妥珠单抗单次给药 PK 比对研究仅选择健康成年男性志愿者是可行的，应保障受试者安全。 剂量及给药途径：原则上，不要求对每种治疗剂量均进 行 PK 比对研究，应选择能检测出候选药与参照药的 PK 差异的最敏感剂量开展研究。帕妥珠单抗生物类似药单次给药PK 比对研究中最常