药物生物信息学.pptxVIP

第十四章 药物生物信息学;学习提纲; 难点 ;第一节 引言;人体内核酸，蛋白质等大分子、小分子等内源性物质的稳定浓度和代谢速度存在很大差异。 这些差异一定程度上决定了个体对疾病的易感性和机体对外源性刺激和药物的反应效果。 阐明疾病易感性和药物反应与机体各分子种类和数量关系具有重大意义。;药物生物信息学 就是在高通量大分子物质大量的定性和定量研究、小分子化合物作用效果探索基础上，借助信息学手段实现药物靶标识别、新的生物和化学药物开发、药物作用效果预测、药理机制阐明、个性化给药分析与应用的新兴领域。;第二节 药物靶标的信息学识别;一、药物靶标概述;有效靶标特征 对影响疾病病理过程的物质代谢或信号通路有控制作用； 尽可能在诱发疾病的病理过程中位于生成该物质的最终环节，或处于与疾病密切相关的信号通路下游关键环节； 尽可能不参与与疾病无关的组织或细胞生命活动所必需的代谢过程或信号传递过程； 尽可能避开多个代谢或信号通路的交叉点。;人体内源性产生及病原体入侵后产生的蛋白质是药物靶标筛选的最重要的对象。 随着人类和大量微生物基因组测序的完成，人类蛋白质识别、鉴定、结构分析技术的不断完善，以及药物分子和药物靶标知识的积累，用生物信息技术发掘药物靶标是新药发 现的基础。 ;生物信息学药物新靶标发现技术主要有两类 一类是以实验识别的疾病相关基因或蛋白质为研究对象，从作用功能的角度推断其作为候选药物新靶标的可能性。 另一类结合已知的药物作用方式和靶标序列特征，分析基因组、蛋白质组序列或结构，通过模式匹配，判断候选基因或蛋白质作为潜在药物靶标的可能性。;二、药物靶标数据资源;;治疗靶标数据库TDD （Therapeutic Target Database） 一个以收集药物治疗靶点数据为主的公共数据库资源。 KEGG DRUG数据库 KEGG数据库的子库，存储日、美、欧批准的药物信息。;（二）药物副作用靶标信息资源;（三）药物-蛋白互作数据资源;蛋白质-配体相互作用数据库PLID （protein-ligand interaction database） 是基于网络的免费数据库，其收集了6295配体同从蛋白质结构数据库中提取的蛋白质的复合物结构，还提供配体物理化学性质、量子力学特征描述和蛋白质活性位点接触残基等信息。;生物学相互作用通用库BioGRID （biological general repository for interaction datasets ） 收集来自常见模式生物的蛋白质及基因间的相互作用信息。 此数据库可用于预测同类蛋白质的功能。;（四）其他重要的药物信息数据库;三、药物靶标识别的信息学技术; 相对于微生物基因组，人类基因组过于庞大，通过直接的基因组数据分析发掘候选药物靶标的难度很大，需要在一定的线索提示下缩小分析范围。 基于基因或基因组范围的关联研究是寻找潜在的候选靶标的有效技术。; 基于同源性的功能基因组分析也是新的药物靶标发现的常用方法。 从直系同源的角度分析基因功能，人面解析某一基因是否属于目前常用的药物靶标蛋白家族，以此来判断其作为药物靶标的可能性。;（二）表达谱结合蛋白质组学分析识别药物靶标;在表达分析基础上，对表达标签和蛋白质组学数据的比较分析，尤其和药物蛋白质组学技术联合应用，能快速获得有价值的信息。 将未知靶标但作用效果明确的天然物质作用于疾病动物或细胞模型，分析药物作用下发生改变的蛋白质，将可能发现潜在的作用靶标，并有利于研究此物质的药理机制。;;（三）蛋白质序列数据分析识别药物靶标;（四）反向对接分析配体作用位点识别新靶标;（五）识别与证实靶标的实验设计技术;验证候选大分子靶标的有效性一般需要确认其具有如下特征：;④靶标和药物间的体外互作数据可预测动物模型体内的配体与靶标互作； ⑤体内靶点含量或活性与病理学过程有明确联系。;四、药物靶标的结构预测和分子模拟技术;（二）小分子化合物的结构特征和性质描述;1．小分子化合物的结构描述和模型化;但连接表在应用中有多种文件格式，不同分子结构模型可视化软件有自己的特殊格式，SMD、MOL和MOL2等是通用性的结构文件格式。;甲醇的结构模型（A）和其连接表（B）、用MOL格式记录的结构文件（C）; 有多种小分子化合物模型可视化系统可用鼠标描绘分子结构模型，其中不少是免费的，如ISIS-Draw和ACD 等。 通常小分子化合物的结构模型可视化系统大多可对小分子三维构象进行初步真空优化，这是建立三维定量构效关系模型的基础。;2．小分子化合物的疏水性;目前常用脂水分配系数 （partition coefficient，P）作为疏水性的定量参数，即待测化合物在脂相和水相之间分配达到平衡时的脂相浓度与水相浓度的比值。 测定脂水分配系数最常