遗传毒理学——DNA损伤与修复.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * * * * * 2021/3/17 * 2.1 DNA直接修复 2.2 错配修复 2.3 切除修复 碱基切除修复(base excision repair, BER) 核苷酸切除修复(nucleotide excision repair, NER) 2.4 SOS反应诱导的修复 2.5 重组修复 2021/3/17 * 2.1 直接（回复）修复（direct repair） 生物体内存在多种DNA损伤以后而并不需要切除碱基或核苷酸的机制,这种修复方式称为DNA的直接修复。 直接修复即简单地把损伤的碱基回复到原来状态的修复,可分为以下几种: 1. O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶直接修复 通过从O6-甲基鸟嘌呤上把甲基直接转移到酶的半胱氨酸残基上来直接回复DNA的损伤。 酶 2021/3/17 * DNA甲基转移酶 O6-甲基转移酶使O6-甲基化鸟嘌呤恢复成鸟嘌呤 2021/3/17 * 2. 光解酶复活（photoreactivation）—— 光裂合酶（photolyase） 酶学光复活过程是修复UV导致的环丁烷嘧啶二聚体的直接机制,这种修复具有高度的专一性。 3. 单链断裂修复 DNA单链断裂是损伤的一种常见形式,可以通过DNA连接酶的重接而修复。 2021/3/17 * 光复活作用 环丁烷嘧啶二聚体 Light UV引起的光损伤嘧啶二聚体能被光裂合酶修复,该酶能在暗处和嘧啶二聚体结合,形成酶和DNA复合体,在光照条件下,复合体分解,使嘧啶二聚体分解为原先正常的碱基。 2021/3/17 * 2.2 错配修复（Mismatch repair) 大肠杆菌中的DNA腺嘌呤甲基化（DAM）修复途径 原核细胞内存在Dam甲基化酶,能使位于5’GATC序列中腺苷酸甲基化。 复制后DNA在短期内（数分钟）为半甲基化的GATC序列,一旦发现错配碱基,即将未甲基化链切除一段包含错误碱基的序列,并以甲基化的链为模板进行修复。 2021/3/17 * 参与错配修复的酶与蛋白质 Dam甲基化酶;MutH、MutL、MutS多肽; 解螺旋酶Ⅱ;DNA聚合酶Ⅲ; 外切酶Ⅰ、Ⅹ、Ⅶ;RecJ核酸酶 DNA连接酶;SSB 2021/3/17 * DNA甲基化酶 2021/3/17 * 2021/3/17 * 2.3 切除修复（暗复活） 1. 碱基切除修复（base excise repair,BER） BER可以去除因脱氨基或碱基丢失,无氧射线辐射或内源性物质引起的环氮类的甲基化等因素产生的DNA损伤。 BER是维持DNA稳定的重要修复方式。 2021/3/17 * AP核酸内切酶修复途径 单个嘌呤或嘧啶脱去后的位点成为AP位点。 细胞中自发产生AP位点的频率很高。 由一种专门在AP位点上切割的酶切断DNA上的磷酸二酯键,然后再启动由DNA外切酶、DNA聚合酶Ⅰ和连接酶参与的切除修复过程。 2021/3/17 * 2021/3/17 * 糖基化酶是损伤特异性的,细胞中有多种具有不同特异性的DNA糖基化酶 糖基化酶通过水解糖苷键去除受损碱基 切除后在DNA上形成AP位点,再经过AP核酸内切酶途径修复。 DNA糖基化酶（glycosylate）修复途径 2021/3/17 * 2021/3/17 * 2、核苷酸切除修复 ( nucleotide-excision repair,NER ) 当DNA链上相应位置的核苷酸发生损伤,导致双链之间无法形成氢键,在一系列酶的作用下,将DNA分子中受损伤部分切除掉,并以完整的那一条链为模板,合成出切去的部分,然后使DNA恢复正常结构的过程。 NER可以修复UV照射形成的嘧啶二聚体,还能消除体内产生的各种嘌呤和嘧啶加合物。NER的关键特征是对损伤的DNA链的两端进行切割。 NER在已研究过的真核生物中都很相似,说明其在进化过程中高度保守。 2021/3/17 * 2021/3/17 * 2021/3/17 * 在人类中这是一种重要的修复途径。着色性干皮症是由于缺乏切除修复酶造成的遗传性缺陷,正常人的皮肤细胞和该缺陷者的皮肤细胞在培养时对UV的敏感性有很大差异,具有该缺陷的人在30岁之前就易死于皮肤癌。 2021/3/17 * 2.4 SOS反应诱导的修复（易错修复）SOS response DNA repair SOS反应:细胞DNA受到损伤或复制系统受到抑制的紧急情况下,为求得生存而出现的应急效应。 SOS反应诱导的修复系统包括 避免差错的修复能力增强 诱导产生无校正功能的DNA聚合酶 抑制细胞分裂 SOS反应是生物在不利环境中求得生存的一种