化学制药技术 头孢噻吩钠的虚拟合成 头孢噻吩合成路线设计.pptVIP

头孢噻吩合成路线设计 一组：刘海迪、杨晓、孙莹、褚维秋 基本信息 通用名：注射用头孢噻吩钠 ??头孢噻吩钠图一 英文名：CEFALOTINSODIUMFORINJECTION 药品类别：头孢菌素及碳青霉烯类 性状：该品为白色或类白色的结晶性粉末。 适应症：该品适用于耐青霉素金葡菌（甲氧西林耐药者除外）和敏感革兰阴性杆菌所致的呼吸道感染、软组织感染、尿路感染、败血症等，病情严重者可与氨基糖苷类抗生素联合应用，但应警惕可能加重肾毒性。该品不宜用于细菌性脑膜炎病人。 禁忌症：有头孢菌素过敏和青霉素过敏性休克史者禁用。 贮藏：密闭，在凉暗干燥处保存。 合成一:７－ＡＣＡ合成头孢噻吩（1） ７－ＡＣＡ合成头孢噻吩酸的方法，该方法是将７－ＡＣＡ溶解在有机溶剂中，利用硅烷化保护试剂进行氨基和羧基保护后，继而与噻吩乙酰氯发生酰化反应，水解后，经活性炭脱色后，以正己烷、环己烷以及石油醚中的一种或多种为结晶溶剂进行结晶使头孢噻吩酸析出。本发明方法在有机溶剂中选择硅烷化保护试剂保护７－ＡＣＡ，继而与噻吩乙酰氯反应，反应条件温和，反应时间短，反应完全，几乎无副反应发生；采用正己烷、环己烷以及石油醚的溶剂结晶方法，可以达到干燥快、颜色浅、收率高的特点，另外溶剂可以回收，减少污水的量，具有明显的经济效益和环境效益，有利于实现工业化生产。 为最佳方案。 合成二：化学酰化 1.1?两步酶法制备7-ACA 目前人们研究较多的是两步酶法制备7-ACA。首先,头孢菌素C?在通氧气情况下被D-氨基酸氧化酶(?D-amino?acid?oxidase?,DAAO)?[2]?催化,产生具有酮基的中间体(ketoadipyl?7-aminocephalosporanic?acid?,keto-7-ACA)?[4]?和H2O2?。这个中间体较不稳定,很容易被同时产生的H2O2?化学氧化脱羧,转变成戊二酰基-7-氨基头孢烷酸(glutaryl?7-aminocephalosporanic?acid?,GL-7-ACA)?,然后GL-7-ACA?在GL-7-ACA?酰化酶(GL-7-ACA?acylase)?的作用下脱去其侧链,生成7-ACA（见图2）。目前国内7-ACA大部分的生产厂家，如：山东鲁抗、河北石药、山西威齐达等已将7-ACA的生产线，由化学法转换为酶法，7-ACA?D-氨基酸氧化酶和GL-7-ACA?酰化酶国内也有厂家大批量生产. 2-噻吩乙酸合成 由噻吩与醋酐在85%的磷酸催化下，得到2-乙酰噻吩。2-乙酰噻吩、浓氨水、95%乙醇和硫磺粉，与1.0-1.4MPa，125-140℃下转位生成2-噻吩乙酰胺。2-噻吩乙酰胺在浓盐酸作用下，与９６℃水解得产品。 ? ?? 一步酶法制备 7-ACA? 虽然两步酶法制备 7-ACA 在生产成本和环境保护方面有优势，但是从头孢菌素 C 到 7-ACA 的转化率与化学法 相比要低，而且 DAAO 催化反应难以控制。 ? 头孢菌素 C 酰基转移酶 （ CPC? acylase ） 可以直接把头孢菌素 C 转变到 7-ACA （不经过 GL-7-ACA 等中间产物） ， 因此其转化率与化学法相当， 而且能得到较高质量的 7-ACA 。 利用 CPC? acylase 生产 7-ACA 的一步酶法 （ One-step? enzymatic?process ）是非常新的 7-ACA 酶法工程，既具有化学法的优势（高转化率和纯度）也具有两步酶法 的优势（高经济性和环境保护），目前韩国已成功开发出高质量的 CPC?acylase 。 一步酶法制备 7-ACA? 虽然两步酶法制备 7-ACA 在生产成本和环境保护方面有优势，但是从头孢菌素 C 到 7-ACA 的转化率与化学法 相比要低，而且 DAAO 催化反应难以控制。 ? 头孢菌素 C 酰基转移酶 （ CPC? acylase ） 可以直接把头孢菌素 C 转变到 7-ACA （不经过 GL-7-ACA 等中间产物） ， 因此其转化率与化学法相当， 而且能得到较高质量的 7-ACA 。 利用 CPC? acylase 生产 7-ACA 的一步酶法 （ One-step? enzymatic?process ）是非常新的 7-ACA 酶法工程，既具有化学法的优势（高转化率和纯度）也具有两步酶法 的优势（高经济性和环境保护），目前韩国已成功开发出高质量的 CPC?acylase 。 1.2?一步酶法制备7-ACA? 虽然两步酶法制备7-ACA在生产成本和环境保护方面有优势，但是从头孢菌素C到7-AC