药物设计学课件 02基于筛选.pptVIP

本科生《药物设计学》专业课 基于筛选途径的药物发现 Screening Based Drug Discovery 南京师范大学 生命科学学院新药研究中心 龚祝南 gongzhunan@njnu.edu.cn 药物发现 ? 先导化合物——候选 药物——上市药物 ? 先导发现的两条途径： 随机筛选/偶然发现 合理药物设计 随机筛选/偶然发现 ? 药物发现领域中最激动人心的部分 ? 一直到20世纪70年代，最主要的先导发现方式；至 今仍不可替代 天然/合成化合物的随机筛选/偶然发现（药化主导） 药理活性研究的意外发现 （药理主导） 组合化学与高通量筛选 （自动化技术） 天然产物/合成物 偶然发现与随机筛选 （药化主导） 天然来源的药物发现 1803年 德国药师 萨顿 从阿片中分离到黄色结晶 阿片含量 10-14% CH3 N H 如何从阿片中 分离吗啡？ opium poppies OH HO 五千年老药： 3400 B.C. 两河流域 苏美尔人 种植罂粟 “the Source of Joy” O 吗啡在临床中不可替代 ? WHO (2000) 中度和严重癌症疼痛，至今尚未有能够替代阿片 类药物的疗法；建议各国制定保证医疗和科研用 麻醉品充足供应的计划。 ? 《柳叶刀》杂志 (2007)社论 医源成瘾性0.01%；日剂量超过1.8g产生的呼吸 抑制作用也不影响患者存活率；应该鼓励内科医 生有效使用阿片缓解患者临终前的病痛。 ? 世界范围吗啡医用消耗量 28.7吨/年 （中国法律：贩卖阿片100g/Death Penalty） 天然来源的药物发现 1971年提取、分离、鉴定 HO O CH 3 Bz NH O H3C OH CH 3 O OH CH3 HO BzO “卵巢癌和转移性乳腺癌治愈率达 33%，总有效率达75%以上” 1991年 FDA 批准 “taxol” Taxus breuifilia H AcO O 树皮提取物 2000年 销售额2billion USD 2000年10月 FDA批准为通用名药物 “木强则兵” ——老子 《道德经》 紫杉醇生源途径困难的化解 ? 含量为树皮干重0.005%-0.07%，1公斤紫杉醇需要 15-30吨树皮，剥1500-2000棵大树(50-250年成材) ? 紫杉醇产量500公斤/年；市场需求（4.8吨/年）； 原料药价格（18万美元/公斤 比黄金贵的药物） HO H3C HO O CH CH3 CH3 3 OH O Bz HO NH O H3C O OH O CH CH3 CH3 3 OH O HO BzO 10-去乙酰浆果赤霉素 （10-去乙酰巴卡亭III） H AcO 四步反应 HO BzO H AcO 紫杉醇 红豆杉枝叶中提取 天然来源的药物发现 水蛭 水蛭素 金黄色葡萄球菌 葡激酶 吸血蝙蝠 唾液纤溶酶原激活剂 人源性 组织型纤溶酶原激活剂 t-PA 重组第三代溶栓药 血栓的形成 Stroke/MI 溶栓药物的寻找 蝮蛇 蛇毒溶栓酶 合成物的偶然发现 OH HOH2C OH HN H3C O OH O COOH OH OH HOH2C OH HN H3C HN O O COOH NH NH2 （宿主）唾液酸—— 流感病毒神经氨酸酶 促进病毒感染细胞 扎那米韦 （1999） 与唾液酸相比， 对神经氨酸酶的亲和力 高1000倍 口腔吸入剂 流感治疗 一个合成中间体的意外 OH HOH2C OH HN H3C HN O O COOH NH NH2 MOM O HN HN O CH R 3 O OH 意外发现的活性 合成中间体 扎那米韦 O H3C O OCH2CH3 NH2 CH3 活性与唾液酸相当 没有胍基结构 Me-better H3C HN O 胶囊/混悬剂 奥司他韦（达菲） 为什么基团替换会引起活性巨大的 变化？ 胍基：活性提高1000倍 3-戊氧基：活性提高1000倍 扎那米韦 奥司他韦 配基与神经氨酸酶作用方式的意外改变！ 紫杉醇半合成中间体的意外惊喜 H3C H3C O O HO NH O H3C O OH HO BzO O CH CH3 CH3 3 CH3 BOC HO O CH CH3 CH3 OH O O N