保肝药物思美泰作用和机制探讨ppt参考课件.pptVIP

细胞骨架功能破坏导致胆汁分泌障碍 微管破坏 微丝破坏 连接系统受损 * * S－腺苷蛋氨酸：重要的活性物质 S-腺苷蛋氨酸（SAMe）已经发现了近50年。人们对它的认识已经从“甲基供体”逐渐转变为调控肝细胞生长、凋亡和分化的重要代谢物。 SAMe对于生物体进程有着广泛的影响，从金属解毒和儿茶酚胺的代谢，到膜流动性、基因表达、细胞生长、分化以及凋亡，所有这些被Cantoni称之为“S-腺苷蛋氨酸的王国” * * SAMe提供多种基团 与含CBS结构域的蛋白质结合 SAMe基反应 甲基反应 与mRNA核开关结合 多胺合成 SAMe（思美泰?）的分子结构 * * SAMe的代谢 参与多种反应 THF:四氢叶酸；5,10-MTHF:5,10-亚甲基四氢叶酸；5-MTHF:5-甲基四氢叶酸 ; NADP-:辅酶Ⅱ；NADPH:还原性辅酶Ⅱ；SAH:S-腺苷同型半胱氨酸; MTA:S-腺苷蛋氨酸 * * SAMe的作用机制：MTA的作用 SAMe对于细胞生长、凋亡，肿瘤坏死因子α表达的种种作用，MTA(甲硫腺苷)也能够起到相同的作用。 SAMe在体外非常不稳定，半衰期很短，很快就转变成MTA。相反的是，MTA非常稳定，很快被吸收。 SAMe是甲基供体，多胺合成的前体，而MTA则抑制甲基化和多胺合成。 * * SAMe对AMPK活性的调节 HGF AMP 脂肪酸 合成酶 肝细胞生长 因子代谢 SAMe AMPK P SAMe可能通过调节AMPK的磷酸化，从而来调节肝脏脂质及糖类代谢平衡以及肝细胞的生长。 HGF:肝细胞生长因子 AMP：腺苷一磷酸 AMPK:AMP激活蛋白激酶 * * SAMe对肝细胞生长的调控 HGP AMPK 磷酸化 HuR 细胞周期 蛋白D1 DNA合成 激活 SAMe 蛋白 磷酸酶 激活 抑制 HGP：肝细胞生长因子； AMPK:腺苷一磷酸激活蛋白激酶 外源性的SAMe的摄入，可以防止肝切除术后SAMe的急速下降，此时肝脏DNA的合成被抑制。此外，外源性SAMe还能防止大鼠肝细胞癌的发生，抑制肝癌细胞的生长，阻断肝细胞生长因子的促有丝分裂作用。 在肝细胞中，SAMe的水平和细胞分化状态有关，静息状态细胞SAMe含量高，而增值殖的肝细胞中SAMe的含量低。 * * SAMe调控肝细胞的凋亡 SAMe和MTA对于正常肝细胞和肝癌细胞凋亡不同作用的两种机制。 PP1 分解亚基 mRNA SR蛋白 去磷酸化 调控 SAMe MTA 诱导 肝细胞 Bcl-xL 抗细胞 凋亡 诱导 肝癌细胞 (HepG2) Bcl-xs 促细胞 凋亡 目标 基因拼接 甜菜碱甲 基转移酶 甲硫氨酸 抑制 * * SAMe缺乏加重肝病的进程 氧化应激、CYP4502E1 线粒体功能 肝损伤 （肝癌、脂肪肝） 基因敲出小鼠模型显示，肝脏长期缺少SAMe会使肝脏易于发生损伤，出现脂肪性肝炎以及肝细胞癌 MAT活性 SAMe * * SAMe用于肝脏疾病的治疗 动物试验证明－SAMe可用于： 治疗酒精性肝病，减少GSH的损耗及肝损伤； 改善半乳糖、对乙酰氨基酚以及硫代乙酰胺诱导的肝脏毒性和以及缺血再灌注诱导的肝损伤； 减少四氯化碳所造成的肝纤维化； 减少动物肝细胞癌模型肝细胞增生。 * * 大家下午好！今天我讲的主题是《思美泰?在健康及受损肝中的作用及新机制探讨》 肝内胆汁淤积的主要机制是 ⒈肝细胞和胆管上皮细胞结构和功能破坏，致使其膜流动性降低、Na+/k+-ATP酶活性抑制，胆汁转运系统受损； ⒉肝细胞骨架破坏，微丝、微管功能障碍，致使毛细胆管结构不能维持，胆汁不易排出； ⒊肝细胞受损后胆汁合成减少，胆汁的粘稠性增加，胆汁不易排出。 ⒋微粒体功能失常，胆酸羟化不充分，形成具有毒性的单羟胆酸或石胆酸，一方面引起胆汁淤积，另一方面引起肝细胞坏死和细小胆管上皮坏死。 * 当肝脏受损时，磷脂胆固醇比例下降及磷脂甲基化能力下降，引起质膜流动性下降，从而引起胆汁酸运输障碍，导致胆汁淤积。 * 肝细胞线粒体的损伤可引起Na+-K+ -ATP酶活性下降，从而也引起胆汁酸运输障碍，导致胆汁淤积 * 细胞骨架包括微管、微丝、连接系统等，细胞骨架的破坏同样也能导致胆汁分泌的障碍，主要通过： 微管破坏：可引起肝细胞内的转运 微丝破坏：导致胆汁流速及胆小管收缩力下降 连接系统受损：使胆管与血窦间发生联通，导致胆汁酸进入血液。 这些损伤导致胆汁淤积。 * S－腺苷蛋氨酸是人体内天然存在的重要活性物质，S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）已经发现了近50年。人们对它的认识已经从最初的“甲基供体”逐渐转变为调控肝细胞生长、凋亡和分化的重要代谢物。 SAMe对于生物体进程有着广泛的影响，从金属解毒和儿茶酚胺的代谢，到膜流动性、基因表达、细胞生长、分化以及凋亡，所