HPV病毒结构特征和功能.docVIP

HPV病毒结构特征和功能 尖锐湿疣又称为生殖器疣Genital Warts，是一种主要发生在男女性外生殖器和肛门部位皮肤粘膜的疾病。 由于生殖器疣的临床表现大多为尖刺状，其表面又潮湿，所以又叫做尖锐湿疣。 疣的感染性早在60多年以前就已经被证实。1949年，Strauss等首先在电子显微镜下从寻常疣（俗称瘊子）的浸出液中观察到病毒颗粒。1968年，Dunn等进一步证明，人生殖器疣组织内有病毒颗粒存在。1970年，Oriel等在此基础上又进一步证明，所有引起疣的病毒都属于含DNA的HPV病毒。 乳头瘤病毒科的成员主要包括人乳头瘤病毒、牛乳头瘤病毒、狗口腔乳头瘤病毒、棉尾兔乳头瘤病毒、多乳房小鼠乳头瘤病毒和鹿乳头瘤病毒。目前已经弄清楚引起尖锐湿疣的病因是乳头瘤病毒中的人乳头瘤病毒(humanpapillomavims，HPV)。 Dunn等首先描述了人乳头瘤病毒的形态：HPV呈球形，无包膜，20面体立体对称结构，直径约为45-55nm。多年来经过大量研究已逐渐弄清楚HPV是一种最小的DNA病毒，该病毒直径约为50-60nm，呈无包膜的20面体对称的核衣壳结构，表面有72个壳微粒，内含8000个碱基对(bp)，分子量为5×106D，其中88％是病毒蛋白。  HPV基因组是双链环状DNA，以共价闭合的超螺旋结构、开放的环状结构、线性分子3种形式存在。HPV基因组编码为9个开放读码框架，分为3个功能区即早期转录区、晚期转录区和非转录区(控制区)。 早期转录区又称为E区，由4 500个碱基对组成，分别编码为E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8等8个早期蛋白，具有参与病毒DNA的复制、转录、翻译调控和细胞转化等功能。E1涉及病毒DNA复制，在病毒开始复制中起关键作用。E2是一种反式激活蛋白，涉及病毒DNA转录的反式激活。E3功能不清。E4与病毒成熟胞浆蛋白有关。E5与细胞转化有关。E6和E7主要与病毒细胞转化功能及致癌性有关。 晚期转录区又称为L区，由2500个碱基对组成，编码2个衣壳蛋白即主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2，组成病毒的衣壳，且与病毒的增殖有关。  非转录区又称为上游调节区、非编码区或长调控区，由1000个碱基对组成，位于E8和L1之间。该区含有HPV基因组DNA的复制起点和HPV基因表达所必需的调控元件，以调控病毒的转录与复制。HPV基因组主要功能见表2-1。表2-1 HPV基因组的主要功能 基因名称 主要功能 E1 复制、复制抑制 E2 激活转录(HPV6、11、16) 抑制转录，结合长控区 E3 未知其产物或功能 E4 HPVl引起之疣的细胞蛋白 E5 转化作用(HPV6) E6 协同E7转化作用(HPVl6和HPVl8) E7 协同E6转化作用(HPVl6和HPVl8) 转录激活(HPVl6) E8 未知其产物或功能，可能参与复制 L1 主要衣壳蛋白 L2 次要衣壳蛋白  随着分子生物学的不断进展，近些年来对HPV的各功能区，特别是对E2、E5、E6、E7以及L1和L2的研究又有了新的认识。现认为E2蛋白是一种特异性的DNA束缚蛋白，可以调节病毒mRNA的转录和DNA的复制，并有减量调节E6、E7表达的作用。E2蛋白还可以通过结合病毒启动子附近的基因序列而抑制转录起始。E4蛋白仅在病毒感染期表达，而且在病毒的复制和突变中起重要作用。E5蛋白是一种最小的转化蛋白，也是一种细胞膜或内膜整合蛋白，由两个功能域组成：一个是氨基端疏水域，与E5蛋白在转化细胞膜或内膜上的插入位置有关；另一个是羧基端的亲水域，若将羧基端部分注射休止细胞中，能够诱导细胞DNA合成。此外，E5蛋白可能是对人细胞永生化和转化的潜在介质，但其本身不能使人细胞永生化。E5蛋白还能诱导多种癌基因的表达。E6蛋白是一种多功能蛋白，在HPV感染的细胞中，E6蛋白定位于核基质及非核膜片段上。体外表达的E6蛋白；含有151个氨基酸。E6蛋白的主要结构特征是2个锌指结构，每个锌指结构的基础是两个cys-x-x-cys，这种结构是所有HPVE6所共有，其结构根据功能不同可分为5个区，分别是：①C端，1-29氨基酸；②锌指1区，30-66氨基酸；③中央区(连接区)，67-102氨基酸；④锌指2区，140-151氨基酸。139氨基酸；⑤C端，E7蛋白是HPV的主要转化蛋白质，是一种仅有98个氨基酸小的酸性蛋白，定位于核内或附着于核基质上。E7蛋白分为：1区，1-15氨基酸；2区，16-37氨基酸；3区，38-98氨基酸；锌指及C端区。E6和E7蛋白可影响细胞周期的调控等，被认为在细胞转化及在肿瘤形成中起着关键作用。E6还能激活端粒酶，使细胞不