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无菌药品微生物学偏差管理 主要内容 无菌药品的微生物污染控制点 偏差的分类和常见原因 总述异常或超标结果的处理方法 典型OOS（Out of Specification）的常规调查程序 实例分析 实验室偏差 生产偏差 取样偏差 无明确原因的异常结果处理 两个表现类似的超标结果调查 Ⅰ.无菌药品的微生物污染控制点 最终灭菌工艺与无菌生产工艺的差异 最终灭菌工艺 在高洁净环境下进行灌装和密封 通常产品、容器和密封件的微生物污染水平很低 在密封容器中进行最终灭菌 无菌生产工艺 产品、容器和密封件分别进行灭菌，然后进行灌封 在极高洁净环境下进行灌装和密封 产品在最终容器中不再作进一步的灭菌处理 对各个组成部分的灭菌工艺需要进行严格验证和监控 在灌封前和灌封过程中的操作会带来污染风险 最终灭菌工艺产品的微生物污染控制点 1.灭菌前微生物污染控制水平（初始污染菌数及其耐热性） 无菌工艺产品的微生物污染控制点（1） 除菌过滤前微生物污染水平（冻干制剂） 无菌工艺产品的微生物污染控制点（2） 无菌灌封过程的微生物污染控制 （动态环境监测） 空气粒子数 沉降碟 浮游菌 表面监测 人员监测 无菌工艺产品的微生物污染控制点（3） 无菌灌封过程的微生物污染控制 培养基灌封试验：使用培养基模拟药品进行无菌灌封，对无菌工艺进行验证 目的 证明生产线采用无菌工艺生产无菌产品的能力 对人员进行资格确认 符合cGMP的要求 无菌保证关键控制点的区别 最终灭菌 工艺产品 无菌工艺 产品 Ⅱ.偏差的分类 偏差的分类 偏差的界定 通常偏差指任何偏离既定规程或超出相应限度的情况 实验室偏差可分为计划性偏差和意外性偏差 异常或超标结果属于特殊偏差 涉及不同部门和各个环节 必须及时进行偏差调查，采取纠偏措施 计划性偏差（1） 产生原因 检验方法本身有问题 执行书面规程时有困难 处理方法 向实验室主管人员报告或咨询 必要时，提交书面的变更申请报告，报QA批准 性质 此类偏差一般不会影响试验结果的可靠性 计划性偏差（2） 计划性偏差通常包括 选用不同的试验菌株号作为阳性控制菌 未改变溶液浓度，但使用与书面规程不相同的容量瓶配制溶液 含菌量/限度检查试验的样品稀释度高于验证过的稀释度 细菌内毒素检查的样品稀释度高于抑制和增强试验稀释度 意外性偏差（1） 产生原因 操作人员失误 由于不可抗拒力造成检验或环境发生变化 处理方法 及时向相关负责人和实验室主管人员报告 立即展开相关调查 对调查结果进行评价并撰写异常情况报告或偏差报告，交由相关主管人员和QA审核和评价。 意外性偏差（2） 意外性偏差通常包括 检验操作过程中发生人为性失误 检品本身发生异常变化（如含菌量异常） 由于假期导致培养皿的培养时间长于试验方法/规程中的规定 培养过程中有一个样品被污染，只能用两个样品的数据计算结果，而无法用三个。 测定抗生素效价时，抑菌圈直径超出试验规程中的规定范围，但是标准曲线却呈线性，斜率也正常。 偏差与变更的界定（1） 界定范围 无论是计划性偏差还是意外性偏差，假如偏差对验证过的方法有直接影响，则该偏差就成为变更。 处理方法 增加验证性试验，对变更后的方法进行确认 偏差与变更的界定（2） 偏差举例 试验结束后，才意识到所使用的选择性培养基，尽管适用于被检微生物，但却不是试验规程中所规定的培养基（意外偏差） 培养温度超过了试验规程的规定范围（意外偏差） 由于没有规程中规定型号的过滤器，分析员选用了不同类型的薄膜过滤器（计划性偏差） 试验结束后，检验人员才意识到用于试验中的培养基含有钝化剂，而这些钝化剂不是每项试验都要求的（意外偏差） Ⅲ.异常或超标结果的处理方法 成品控制流程 ? 批产品的制造 ? 抽检 ? 分析数据 ? 与质量标准相比较 ? 决定：符合/不符合 质量标准 调查和评价的复杂性 样品及微生物本身的特性 样品/环境中微生物分布均一性较差 样品/环境中微生物学特性不稳定 微生物在自然界中分布广泛，所检出的微生物绝大多数与人类通常携带的微生物有关 微生物学检验/监测的特性 检验周期长 同一样品无法用于重复检测 样品/环境中微生物恢复生长的影响因素较多 分析人员有可能引入污染微生物 微生物分析结果的差异性大 联合调查 组成临时联合调查小组 微生物实验室主管、检验当事人 微生物鉴定人员 其他相关人员（如：QA、样品来源部门） 产生原因 微生物检验结果超标有以下三种原因 实验室偏差 与生产过程无关的偏差 与生产过程相关的偏差 实验室偏差调查示意图 实验室偏差调查 – 职责 检验当事人的职责 了解检验原理、操作程序及注意事项，掌握检验方法，通过资格确认 确保所用材料、仪器符合微生物检验要求 对操作过程中的差错，要及时报告 与异常或超标结果