第六章蛋白质结构的分析.ppt

蛋白质结构分类数据库 例如：SCOP1.73版本有46456个全?型蛋白质，该结构类型下有258个折叠类。在这258个折叠类中的第一个超家族是类球蛋白；类球蛋白又包含4个家族，其中第一个家族包含6个结构域；每个结构域下面有很多蛋白质成员。 也可以直接利用查找工具，查找特定的蛋白质1GGZ。 NMR 和X射线晶体学是能够在原子水平上揭示蛋白质和其他生物分子三维结构的仅有的两种技术。 x 射线方法能给出高分辨率的图像，但需要晶体，而 NMR 方法能研究溶液中的蛋白质结构，只要提供一定浓度的溶液（对一个15 x 103 蛋白质约 15mg / ml ）。而且 NMR 谱还能提供大量有关动态的信息。实践证明，用这两种方法测得的三维结构非常接近。因此NMR和X射线技术在研究蛋白质结构方面彼此可以很好的互补。 蛋白质结构测定大大丰富了人们对自然界的了解，目前共有20413个蛋白质的结构得到测定，其中x-ray 结构17653个， NMR结构2760个。 一、同源模型化方法 同源模型化方法，是蛋白质三维结构预测的主要方法。 主要思想： 对于一个未知结构的蛋白质，找到一个已知结构的同源蛋白质，以该蛋白质的结构为模板，为未知结构的蛋白质建立结构模型。 依据： 任何一对蛋白质，如果两者的序列相似部分超过30%，则它们具有相似的三维结构，即两个蛋白质的基本折叠相同，只是在非螺旋和非折叠区域的一些细节部分有所不同。 线索化的主要思想： 利用氨基酸的结构倾向（如形成二级结构的倾向、疏水性、极性等），评价一个序列所对应的结构是否能够适配到一个给定的结构环境中。 线索化方法一般有5个基本组成部分： （1）已知三维折叠结构的数据库； （2）一种适合于进行序列-结构比对的三维折叠信息的表示方法； （3）一个序列-结构匹配函数，该函数对匹配程度进行打分； （4）建立最优线索的策略，或者是进行序列-结构比对的策略； （5）一种序列-结构比对显著性的评价方法。 三、蛋白质结构从头预测 在既没有已知结构的同源蛋白质、也没有已知结构的远程同源蛋白质的情况下，上述两种蛋白质结构预测的方法都不能用，这时只能采用从头预测方法，即直接或仅仅根据序列本身来预测其结构。 从头预测方法一般由下列3个部分组成： （1）一种蛋白质几何的表示方法 由于表示和处理所有原子和溶剂环境的计算开销非常大，因此需要对蛋白质和溶剂的表示形式作近似处理。 （2）一种势函数及其参数 通过对已知结构的蛋白质进行统计分析确定势函数中的各个参数。 （3）一种构象空间有哪些信誉好的足球投注网站技术 构象空间有哪些信誉好的足球投注网站和势函数的建立是从头预测方法的关键。 能量函数和优化 需要考虑的相互作用 疏水作用 氢键 二硫桥 静电作用 范德华力 溶剂作用 分子力学方法 ——假设正确的蛋白质折叠对应于最低能量的构象 分子力学势能是原子坐标的函数 势能函数由多项组成 成键作用： 化学键的伸缩能（键长） 弯曲能（键角） 扭转能（二面角） 非成键作用： 范德华力 静电力 氢键 分子力学中的势能参数的来源 从头计算（ab initio）和半经验计算结果 氨基酸和小分子的实验观察结果 基于势函数或者力场的结构预测方法在实际应用中存在许多问题，主要原因: 我们还没有完全了解究竟是哪些力决定了蛋白质的折叠过程，同时这些力之间又是如何相互作用的。 力场参数不精确，没有对溶剂处理的好方法。 构象有哪些信誉好的足球投注网站过程容易陷入局部能量极小点。 自然折叠的蛋白质结构与一般蛋白质构象之间的能量差比较小。 研究蛋白质折叠的计算量非常大。 对各种方法所得到的蛋白质结构预测结果需要进行验证，以确定预测方法是否可行，确定其适应面。 验证的方法是取已知结构的蛋白质，对这些蛋白质进行模拟结构预测，并将预测结构与真实结构进行比较，分析两者之间的差距。 权威的评判机构，建立公共认可的蛋白质结构测试数据集。设立在加利福尼亚大学的蛋白质结构预测中心就是这样一个系统（/） 四、预测方法评价 五、蛋白质结构预测发展趋势 1997年，美、欧、加、日科学家提出“结构基因组（structure genomics）计划”。 目标：通过实验和计算的手段弄清每一个基因产物的结构与功能。 蛋白质结构预测今后的发展方向： 1）对于基因组数据进行大规模归类分析的方法。 2）如何根据实验测定或预测的蛋白质三维结构进行蛋白质的功能预测。 3）如何从蛋白质网络或蛋白质相互作用与调控方面进行蛋白质的结构预测。 4）进一步发展高精度的同源蛋白质结构预测方法。 5）蛋白质结构的从头预测方法的重