血管内皮功能与心血管疾病课件.pptVIP

王春梅 2010年9月26日 心血管药理学—3 血管内皮结构 血管壁由内膜、中膜、外膜构成 内膜由内皮和内皮下层构成 内皮：单层扁平细胞 动脉、静脉结构示意图 血管内皮的生理功能 血液与血管壁间的重要屏障 合成分泌功能 调节血管壁通透性 维持血管张力和血液正常流动 抗粘附性 调节VSMC的生长和增殖 血管内皮细胞的分泌功能 1.EDRF:NO 一、内皮细胞合成与释放的舒/缩血管物质 eNOS NO BH4 GTP cGMP Relaxation L-Arginie L-Citrulline O2 Endothelial cell Vacular smooth muscle cell sGC 血管内皮细胞的分泌功能 NO的功能： 调节血管平滑肌张力 抑制血小板粘附和聚集 抑制内皮素等缩血管物质的分泌 抑制粘附因子（ICAM-1、VCAM-1）表达 抑制LDL的氧化及血管平滑肌增生和迁移 NO 产生减少或生物活性下降是导致内皮功能障碍的主要原因 NO具有抗动脉粥样 硬化和抗血栓作用 血管内皮细胞的分泌功能 2.PGI2 COX ATP cAMP Relaxation Inhibition of platelet aggregation and adhesion AA PGH2 Endothelial cell VSMC Platelet AC PGI2 E PGI2 血管内皮细胞的分泌功能 3.EDHF 是一个或一类活性因子,由EC 合成释放并诱导平滑肌细胞膜电位超极化的非NO ,非PG类物质,其内皮依赖性超极化作用不受NOS 及环氧酶抑制剂的影响。 EDHF 引起的超极化是平滑肌细胞膜的钙依赖性钾通道开放,致使K+ 外流而引起平滑肌超极化所致。 EDHF的本质依然处于争议中 血管内皮细胞的分泌功能 3.EDHF 心血管疾病时,NO 的生成和利用受到干扰,cGMP 生成减少, EDHF 通路发挥更重要的作用。 高血压病人的EDHF 代谢异常,是高血压导致内皮舒张功能异常的重要环节; EDHF 释放减少与动脉粥样硬化密切相关 血管内皮细胞的分泌功能 NO PGI2 EDHF L-Arg Agonists Vascular smooth muscle cells R Ca2+ Ca2+ Ca2+ SR Ca2+ Ca2+-Calmodulin eNOS NO COX NO sGC GTP cGMP K+ K+ X EDHF EDHF Hyperpolarization Ca2+ Relaxation ATP cAMP AC PGI2 AA PGI2 Endothelial cell 血管内皮细胞的分泌功能 4.ET 1988 年Yanagisawa从猪主动脉EC 中分离提纯出21 个氨基酸组成的多肽，称内皮素 ET可分为ET–1，ET–2，ET-3 种。ET-1 是目前发现的最强烈的缩血管活性多肽 ET通过激活钙通道，增加钙内流，促进血管平滑肌收缩，其缩血管作用是Ang Ⅱ的10 倍。 血管内皮细胞的分泌功能 5. Ang Ⅱ Ang Ⅱ主要在VEC 生成 Ang Ⅱ能增加内皮细胞或内膜的通透性,影响VEC 的物质交换,有助于脂质的沉积,成为引发AS 的重要原因之一。 Ang Ⅱ也可直接作用于血管平滑肌细胞,引起血管收缩,从而起到调节血压的作用 Ang Ⅱ对于VEC 产生其他血管活性物质也有影响,它能促进VEC 表达ET - 1 ,抑制一氧化氮合成酶(NOS) 合成NO。 二、影响凝血系统活性的相关因子 1. 血栓调节蛋白（thrombomodulin, TM） TM是一种跨膜糖蛋白,存在于几乎所有EC 和血小板膜表面 TM 与凝血酶结合,改造凝血酶的构造,使凝血酶能激活蛋白C（PC） 和凝血酶激活的纤溶抑制因子( TAFI) ，活化的PC 和TAFI 分别抑制凝血酶和纤溶过程，因此TM 为内源性调节凝血和纤溶的桥梁。 TM 的血浆水平降低是体内EC 损伤的一种标志,是动脉粥样硬化、心脑缺血、血栓形成的潜在危险因素。 血管内皮细胞的分泌功能 2. 蛋白C（Protein C， PC） 蛋白C( PC) 是由EC 合成的维生素依赖性糖蛋白,它只能由凝血酶激活。 TM 存在于EC表面,能与凝血酶结合并因此明显加强凝血酶对PC的激活;进而水解、灭活因子Ⅴa 和Ⅷa ,与纤溶酶激活抑制剂-1 （PAI-1） 反应形成共价复合物,使PAI-1 灭活,从而促进纤维蛋白溶解。 先天性PC 缺乏常与致命的血栓性疾病相关联，提示PC 在体内调节凝血中起重要作用。 血管内皮细胞的分泌功能 3. 组织因子途径抑制剂（TFPI） 组织因子途径抑制剂( TFPI) 是Kunitz型蛋白激酶抑制剂,