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一氧化氮用于心脑血管药物研究进展 764 中H药科大学 JournalofChinaPharmaceuticalUniversityI996.37(12):764～768 ? 综述? 7 一 氧化氮用于心脑血管药物研究进展 穆莉华维一彭司劝 (中国药科夫学药物化学研究室.南京210009) 摘要针对NO在心暗血管系统中的作用,综述了^L减少NO的内源性供给方面而进行的 NO合成酶抑制剂的研究,讨论了NO供体作为NO的外源性来源可起到的治疗作用,介绍了目前研 究的几类NO供体以及已经上市的此类药物. 关键词一氧化氨;NO合成酶:NO合成酶抑制剂;NO供体,船皇台 近年来,心啮血管疾病已在我国成为影响广大 』,民撞康的常见病新的心脑血管药物虽大量涌现. 尚不能满足临床的要求.因此,提高新药研制水平. 创制更好的新脑血管药物,仍是迫切的任务目前, 药物设计的理论基础是要]解某_筷病的生理生化 基础.确定药物作用的靶物质.尽可能丁解其结掏r 功能及作用机理,再以靶物质为对象进行药物分子 设计.本文拟~/-x~近几年来逐步揭示出来的NO在细 胞中造成的重要的生物学效应,从药物化学角度进 行研究,提出NO相关的心噙血管药物,即NOS抑制 剂和NO供件的设计.期为药化工作者提供新的思 路 一 氧化氯(NO)是一种新发现的重要的信使舒 于.在生物体内有多种生理作用它作为一种情 使分子在免瘦,心血管及神经系统中发挥作用,既可 参与生理功能的调节,叉能参与多种疾病的病理过 程.NO的产生与释放过娃或减少时,皆对,丰物体有 不利的影响.NO可有效地扩张血管.降低血压,抑 制血小板聚集㈣.在生理状态,来兴奋的血管是收 缩的,血管内良缃咆不断释放NO.进而激活平滑肌 细咆中的鸟昔酸环化酶(SGC),引起鸟嘌呤核昔酸 (CGMP)水平升高,使血管处于持续的舒张状态而维 持j【哐压控制.NO合成被抑制看.血管收缩.血管阻 力增加,血压明显升高,这可能是高血压的发病机制 之一.此外.血小板是NO的{要靶细胞.NO抑制血 小板聚集与粘附作用在冠状动脉狭窄时,若NO产 生r释放减少.划会促进血小{短的粘附与聚集而加 收椿日觏l9960620 重病情.这些生物学性质使NO引起人们浓厚的研究 兴趣,尤其对于心脑血管药物研究具有重要意义 1NO合成酶及其抑制剂的研究 生物悼内NO的来源包括内源性及外源性两个 方面内源性是指以L一精氨酸(L—argnJne)作为底 物,通过NO合成酶(NOS)的作用,生成NO和瓜 氨酸(L—citrullin~),见图1嘲.同位素标记试验表明 L精氨酸中的呱基氯原子转变为NO,氧原子来自 o:. NO合成酶参与NO的生物合成.它在催化NO 的合成时有特殊的要求.目前已知该酶有三种异构 体,它们的分布,辅助因子以及峒节因子不尽相同, 如表1.其中1,Ⅲ两种异掏体与钙调蛋白可逆性结 合,井受钙的调节,称为固有酶或组成酶(Constitu tireJsoforms),它们在正常生理条件下即有表达,产 生少量NO,发挥生理教应;Ⅱ异构体与钙调节蛋 白牢固地疑台在一起,不受钙离子水平的调节,称为 诱导酶(Inducedisoforms),只有巨噬细胞和中性粒细 胞接受了特殊的分于信呼被活化时才能生成,进 步产生大量的NO,导致同围组织损伤这两娄NOS 被活化的方式不同,生成的NO的量不同,从造成 了它们在人悼中的功能差异. 从减少NO的内源性供给方面而进行的NO合 成酶抑制削的研究十分活跃,目前报道较多的是,r 精氨酸类似物,如图2.例如NO合成酶抑制剂 NMA,L-NNA能抑制由NMDA等引起的CGMP的增 , 2期穆莉等:一氧化氰用于心畸血管药物研究进展765 加.阻止由NMDA和丰盱关的备性氨基酸引起的神成酶无作用.即此类化合物对血压无影响.目前,吲 经中毒NO合成酶抑制制L-NAME可减少九缺血唑娄衔生物可用来撵查NO在脑或脊髓中的功能,7一 病灶模型中梗塞的悼租,叮减弱NMDA引起的海马硝基吲唑在研究NO在神经变性的作用时.可用作脑 神经元的损伤.对脑献血有保护作用*外,在吲唑NO台成酶抑制剂其它的NO合成酶抑击町荆还有三 类NO合成酶抑制剂中.7硝基吲哇可抑制中枢NO唑类.氧丙嗪,喹尼丁,海人酸,哈马灵,戊四氨哇,L 合成酶活性,它口』通过血脑屏障作用于神经元的NO刀豆氨酸,糖皮质激素,细胞分裂索等.吾类NO台 合成酶.7硝基吲唑不能通过内皮细胞膜进八胞液成酶抑制剂有潜力开发出具有心脑血管作用的药 而作用于NO合成酶,因而对血管内『芷细咆的NO拘 p s olyanine ^ N+ \\\一/…一 \NJ N ,入m FlElNOpiRhwayandLar洲…,llmC——^,coJ Tab1lsaforlllsofNitricO~