DNA甲基化对基因表达的调控.docVIP

DNA甲基化对基因表达的调控 吴立文 硕士九班 82101062134 摘要 DNA甲基化作为一种重要的表观遗传修饰，调节着机体许多生物学过程。DNA甲基化由DNA甲基转移酶催化，在多种调节因子的参与下，与组蛋白修饰相互作用，抑制基因转录，导致基因沉默。探讨DNA甲基化与基因转录抑制之间的关系，对许多人类疾病的研究具有重要意义。 关键词 DNA甲基化；DNA甲基转移酶；转录抑制；肿瘤 Abstract DNA methylation is an important epigenetic modifica- tion which regulates a number of biological processes．DNA methylation catalyzed by DNA methyltransferases interacts with histone modification to inhibit gene transcription，induce gene silencing at the participation of many regula- tors．Discussing the relations of DNA methylation and gene transcriptional silencing takes on important significances for the study of many human diseases． Key words DNA methylation；DNA methyhransferases；transcriptional silencing; knub 引言 在真核细胞中，DNA甲基化使得胞嘧啶环5碳的位置添加一个甲基，这个发生在5-CG-3序列(也称作CpG二核苷酸)中的反应受DNA(5-胞嘧啶)甲基转移酶[DNA(Cytosine-5)-methyltransfer—ase，DNA MTase]的催化。这是最常见的真核性DNA修饰。这种现象在植物和动物中都广泛存在，它在正常发育和组织特异的基因表达中起重要作用。 基因的DNA序列只是一个模板，高等生物的每一个细胞都具有全套基因，即全能性(totipotency)。但构成生物体各组织的细胞类型却千差万别，这全能性的基因如何表达出如此多样性的细胞、组织?研究机体这一复杂、有序表达调控过程的分子生物学分支学科现被称为表观遗传学。 表观遗传学最初是用来描述环境因素与基因相互作用进而产生表型(phenotype)的过程(Waddington CH，1942)，以后逐步衍化，目前有关表观遗传学的概念是指：“基因功能的改变凡未牵涉到DNA的序列，又可通过细胞的有丝或减数分裂而遗传者，称为表观遗传学”。表观遗传学指引起基因表达改变的遗传物质的变化，主要包括基因组和染色质(含组蛋白)的化学修饰，如甲基化、乙酰化、磷酸化等，它们可显著影响基因的表达谱。但这些化学修饰并不引起DNA序列的改变(无突变)，因此基本上是可逆的。且这些化学修饰在体细胞分裂、复制时以相当高的保真度传递给子代细胞，甚至可见于生殖细胞的遗传[1]。 DNA甲基化是表观遗传学修饰的主要方式之一，这种修饰作用发生在DNA复制之后、转录之前。它能通过影响基因的转录和染色体的构型而调控基因的功能，是生物体正常发育、分化所必需的，具有重要的生物学意义。 甲基化的主要形式有5-甲基胞嘧啶，N6-甲基腺嘌呤和7-甲基鸟嘌呤。原核生物中CCA/TGG和GATC常被甲基化，而真核生物中甲基化仅发生于胞嘧啶上。 真核细胞DNA甲基化的主要途径是胞嘧啶(C)在5’位置上的甲基化反应，5-甲基胞嘧啶通常位于鸟嘌呤(G)的旁边，脊椎动物中，CpG二核苷酸是DNA甲基化发生的主要位点。CpG常成簇存在，人们 将基因组中富含CpG的一段DNA称为CpG岛。在整个基因组中，CpG岛通常位于基因的启动子区域(promoter region)，在正常情况下，CpG岛是以非甲基化形式存在于基因的启动子内[2]。 用限制酶进行分析的结果表明，在不转录的DNA中GC有70％以上是甲基化的，而在表达活性高的DNA中，GC顺序只有20％—30％是甲基化的，表明DNA甲基化作用确实是一种基因调控手段。 催化胞嘧啶甲基化修饰的酶为DNA胞嘧啶甲基转移酶(cytosine methytransferases)，甲基供体为s-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine)。已经克隆、鉴定的哺乳动物DNA胞嘧啶甲基转移酶包括DNMT1、DNMT3(DNMT3a、DNMT3b)，目前认为，DNMT1的主要功能与DNA复制后新合成链相应位点的甲基化有关，由于复制后双链的CpG二核苷酸