第5章-影响毒性作用因素.pptVIP

* 2.独立作用（independent effect)：指两种或两种以上化学物，由于其作用模式和作用部位等不同，所引发的生物学效应彼此互不影响，表现出各自的毒效应 化学物A 效应B 化学物B 效应A 靶B 靶A * 当化学物的联合作用表现为独立作用时，如以LD50为观察指标，则往往不易与相加作用区别，必须深入探讨才能确定其独立作用 酒精与氯乙烯的联合作用，当大鼠接触上述两种化学物之后的一定时间，肝匀浆脂质过氧化增加，且呈明确的相加作用 但在亚细胞水平研究，就显现出酒精引起的是线粒体脂质过氧化，而氯乙烯引起的是微粒体脂质过氧化 * (二) 交互作用 1.协同作用（synergistic effect)：指两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒效应大于各化学物单独对机体的毒效应总和，即毒性增强 指一种化学物影响了另一种化学物的生物学作用，从而改变毒效应的强度和性质 化学物A 效应B 化学物B 效应A 靶器官 效应C * 多个化学物之间发生协同作用的机理复杂而多样 可能与化学物之间影响吸收速率，促使吸收加快、排出延缓、干扰体内降解过程和在体内的代谢动力学过程的改变等有关 如马拉硫磷与苯硫磷的联合作用为协同作用，其机理是由于苯硫磷抑制肝脏降解马拉硫磷的酯酶之故 * 2.加强作用（potentiation effect)：一种化学物对某器官或系统并无毒性，而与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性增强 如异丙醇本身并无肝脏毒性效应，但若同时给予四氯化碳，就会使四氯化碳的肝毒性大大增强 化学物A 化学物B 效应A 靶器官 效应C * 3.拮抗作用（antagonistic effect)：指两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒效应低于各化学物单独毒效应的总和 化学物之间的拮抗作用，是许多解毒药物的药理基础 化学物A 效应B 化学物B 效应A 靶器官 效应C * 又可分为： 功能性拮抗：是指两种化学物作用于机体同一生理功能，但产生截然相反的作用，结果使该生理功能仍可维持平衡（巴比妥与去甲肾上腺素） 化学性拮抗：两种化学物之间发生反应而使两者的毒性下降。如二巯基丙醇络合铅、砷和汞等毒物（有机磷与阿托品） * 配制性（转运性）拮抗：一种化学物干扰或改变另一化学物的吸收、代谢、分布和排泄，使其到达靶器官（部位）的浓度降低或排泄增加，从而使毒性作用减弱 受体性拮抗：当两种化学物与体内同一受体结合时，如果给予两化学物所产生的毒性效应低于分别给予时，即受体拮抗 * 总之，影响毒作用的因素是多方面的，这些因素之间相互影响，最后形成一个综合的机体敏感性 加深对外源化学物所致毒作用机制的认识 控制毒理学动物实验混杂因素的干扰，使毒理学试验更准确 控制毒作用影响因素，减轻或消除化学毒物对机体的危害作用 * * 2.小卫星 DNA重复序列（minisatellite）由 15～65 bp的基本单位串联组成的重复序列，总长度一般不超过20 kb，表现出重复次数在人群中的高度变异 这种数目变异的串联重复决定了小卫星DNA长度的多态性 * 3.微卫星 DNA重复序列（microsatellite）也是由重复序列串联构成，但他们的基本序列只有1～ 8 bp，通常只重复 10～60次，重复次数在个体间呈高度变化 现已知并定位的微卫星DNA重复序列位点己多达8000余个 * 微卫星序列 GATCATATATATATCCGT CTAGTATATATATAGGCA Dinucleotide Repeat (2 bp) GATCATGATGATGCCGT CTAGTACTACTACGGCA Trinucleotide Repeat (3 bp) GATCATCGATCGCCGT CTAGTAGCTAGCGGCA Tetranucleotide Repeat (4 bp) 三种标准类型的重复... * 其中最常见的形式是SNPs，约占所有多态性的90％，SNPs是基因组DNA序列中单个核苷酸的改变，是广泛分布于人类基因组中稳定的多态性位点，与罕见的单核苷酸突变不同，其在人群中发生的频率大于或等于1% * （一）代谢酶的遗传多态性 许多外源化学物的代谢酶都具有多态性，代谢酶的多态性可使代谢功能出现很大差异，因此影响某些化学物毒作用的敏感性 1.Ⅰ相酶：外源化学物进入机体后需经Ⅰ相酶如细胞色素P-450代谢转化后产生作用 2.Ⅱ相酶：谷胱甘肽硫转移酶(GST)是体内重要的Ⅱ相解毒酶之一，许多疏水性及亲电子物质通过GST与谷胱甘肽结合形成硫醚酸，经尿排出体外 * 机体所有的组织、细胞和大分子对化学物所致损害都有其相应的修复机制 修复过程有各种酶参与，若这些酶出现功能缺陷，将明显影响对毒作用损害的修复能力。修复酶亦有多态性，使个体的修复能