抗凝抗血小板药物与麻醉选择.docVIP

抗凝/抗血小板药物与麻醉选择 朱斌1 叶铁虎1 华宝来2 1 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院麻醉科(100730) 2 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院血液科(100730) 摘要 越来越多的病人在围术期服用抗凝或/和抗血小板药物，这关系到能否选择及如何实施椎管内麻醉。因此，应该了解围术期常用抗凝/抗血小板药物的药效和药代学特点，以采取合适的应对策略，来降低出现硬膜外血肿的风险。 1 围术期抗凝药物 需要长期服用抗凝药的病人多见于静脉血栓栓塞症、遗传性高凝状态、机械心脏瓣膜置换术后或房颤。合理的抗凝治疗可以降低静脉血栓栓塞风险达80%；在机械心脏瓣膜置换术后的病人，降低动脉血栓栓塞风险可达75%，而在房颤病人可达66%[1]。 1.1香豆素衍生物[2] 代表药物为华法林，是主要的口服抗凝药。华法林是维生素K拮抗剂，在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌转化，从而阻止维生素K的反复利用，影响凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使这些因子停留在无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。华法林生物利用度高，口服90min后其血药浓度即可达到峰值，但因其对已经合成的上述凝血因子无抑制作用，因此抗凝作用出现较慢。一般需要8~12h后才发挥作用，1~3d达到高峰，停药后其抗凝作用维持2~5d。此外，华法林还抑制抗凝蛋白C和S的羧化作用。 凝血酶原时间（PT）主要用于监测华法林的抗凝效果。多数情况下，华法林抗凝治疗时，应维持PT所对应的国际标准化比值（INR）2~3。 1.2 肝素[3-4] 肝素包括标准肝素，即，普通肝素或未分级肝素或未组分肝素（Unfractionated Heparin, UFH）和低分子量肝素(Low Molecular Weight Heparin, LMWH)。肝素静脉注射后立即与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，使凝血酶（因子Ⅱa）、因子Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa和Ⅻa失活发挥强大的抗凝作用。 1.2.1标准肝素 UFH抗凝呈非线性效应，其强度与持续时间并不随剂量增加而成正比增强及延长。在治疗剂量水平，UFH主要集中在血管内皮细胞和巨嗜细胞，并在此被降解破坏，极少以原形从尿排出。其半衰期与给药剂量有关，静脉注射UFH 100、400、800 IU/kg，半衰期分别为1、2.5、5h。肝素相关的出血风险随剂量增加。 UFH在低剂量（≤5000U）使用时即可抑制Ⅸa，因此监测活化部分凝血活酶时间（APTT）可以了解其抗凝程度。此外，UFH可能会引起血小板减少症，在使用第3～5d必须复查血小板计数。若较长时间使用肝素，还应在第7～10d和14d复查。若出现血小板迅速或持续降低达30%以上，或血小板计数100000/mm3，应停用UFH。 可以用鱼精蛋白静脉注射来中和UFH的抗凝效应，使用比例为：鱼精蛋白1mg∶UFH100U。在计算鱼精蛋白剂量时仅需考虑4~6h内静脉使用的UFH总量，而中和皮下注射的肝素可能需要重复使用鱼精蛋白。 1.2.2低分子量肝素 LMWH平均分子量在4000~6000道尔顿之间，一般采取皮下注射，对因子Xa的抑制作用比因子Ⅱa大。LMWH主要经肾脏清除，其半衰期是UFH的3~4倍，抗凝效果呈明显的量效关系，每日一次使用的抗凝效果超过UFH每日两次或三次的效果，二者的其它区别见表1。 临床应用无需常规监测APTT，如需监测，使用抗因子Xa活性单位。妊娠期间全血容量增大，而肾血浆清除率增高；在肾功能不全病人却可能有药物积聚，因此妊娠和肾功能不全病人使用LMWH时要监测血浆抗Xa活性。治疗作用所需抗Xa活性为（0.3~1.0 IU/ml），预防作用所需抗Xa活性为 (0.1~0.4 IU/ml)。较少诱发血小板减少症，但仍有可能在用药5～8天后发生，故应在用药初1个月内定期复查血小板计数。 LMWH抗凝治疗在临床应用越来越广泛，如，不稳定性心绞痛的预防和治疗、血液透析的抗凝、缺血性脑梗死、肺栓塞以及肾病综合症的治疗，在一些领域，如心血管介入治疗和血液透析，已经明确提出用LMWH来代替UFH。目前临床上常用的LMWH制剂有克塞、法安明和速必林等。 表1. 未分级肝素与低分子肝素区别 未分级肝素 低分子肝素 主要抑制凝血酶（Ⅱa） 主要抑制因子Xa，部分抑制Ⅱa 主要用于体外循环抗凝，被鱼精蛋白拮抗 不用于体外循环抗凝，不易被鱼精蛋白拮抗 可被肝素酶、血小板第4因子、其它血浆蛋白和内皮细胞中和 可被肝素酶中和，不易与内皮细胞结合 皮下注射生物利用度30% 皮下注射生物利用度90% 剂量-效应（dose-effect）反应不佳 剂量-效应反应尚可 常可导致肝指数暂时性升高 可能引发肝指数暂时性升高 可增加血管通透性 较少增加血管通透性 血小板活化增强，与von Willebrand因子结合较强 较少