DNA甲基化与膀胱癌发生.pdfVIP

健康前沿2017年1期第26卷 综述 DNA甲基化与膀胱癌发生 高宇1徐志刚2陈秋媛1姜笑笑1 (1第三军医大学附属西南医院全军泌尿外科研究所重庆400038； 2重庆市红十字会医院(江北区人民医院)泌尿外科重庆400020) 摘要：膀胱癌是泌尿生殖系统第二常见的肿瘤，也是引起 中发挥重要作用。组蛋白的N末端富含赖氨酸，生理条件下带 泌尿系统肿瘤患者死亡的第二大肿瘤。DNA甲基化和组蛋白修 正电，它可与带负电的DNA或相邻的核小体发生作用，导致核 饰是基因调控重要的表观遗传学机制，二者之间单独或相互作 小体构象紧凑及染色质高度折叠，从而抑制转录。当组蛋白乙 用在肿瘤的发生和发展过程中扮演重要角色。膀胱癌中已经发 酰化酶催化赖氨酸发生乙酰化，去除表面的正电荷，使其与DNA 现一系列表观遗传学改变影响诸多基因的表达和功能，如DNA 间的作用减弱，导致染色质构象松散，有利于转录调节因子的 高甲基化和组蛋白乙酰化的改变。尽管膀胱癌中表观遗传学改 接近和结合，从而促进基因的转录。HDACs从赖氨酸上去除乙 变的基因发现的越来越多，一些可能候选基因作为膀胱癌早期 酰基团，导致基因的表达沉默。乙酰化修饰是可逆的，其乙酰 诊断和风险评估的肿瘤标志物的的筛选已经有了一些令人期待 化的水平和状态受HAT和DHAC的平衡调节。核小体组蛋白的异 的结果。然而异常表观遗传学改变的基因中具有膀胱癌敏感性 常去乙酰化，可能由特异性HDACs失调引起，从而与肿瘤的发 和特异性仍需要进一步的研究。本文拟就膀胱癌甲基化目前研 生相关，例如，一些类型的白血病中的基因易位可以产生一些 究状况及其在膀胱癌的诊断和治疗中的前景做一简要介绍。 融合蛋白，可以募集HDAC结合到基因的启动子区使这些基因 关键词：膀胱癌；表观遗传学；甲基化；组蛋白修饰；肿 的表达沉默㈣，从而导致肿瘤发生o“”’”’“’”1。 瘤标记物 DNA甲基化和组蛋白修饰是表观遗传调控的主要方式，这 两种方式相互协调，共同实现基因表达的调控。大量的临床和 膀胱癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，是泌尿生殖系统 基础研究结果表明，表观遗传学在肿瘤的发生、发展中发挥重 第二常见的肿瘤，也是引起泌尿系统肿瘤患者死亡的第二大肿 要作用，从而成为肿瘤治疗的新靶标，也成为肿瘤诊断及预后 瘤。一。基于其组织病理学表现和临床行为，膀胱癌大体上可分 的重要参数。本文对表观遗传调控与膀胱肿瘤的关系及其在肿 为浸润性和非浸润性2类。经非浸润性的膀胱癌占了总数的 瘤诊断、治疗及预后中的研究进展作一简要综述。 70％一80％，其中的70％21E右的肿瘤会复发；在复发的肿瘤里面， 1．膀胱癌中的DNA高甲基化 10％一15％的肿瘤会发展成为浸润性或者伴有转移的情况发生。 DNA高甲基化在人类恶性肿瘤中是最为常见的一种表观 而且20％的基层浸润性肿瘤进展很快，预后很差嘲。准确区分 遗传学异常。在复习的 治疗后有无复发和进展情况的肿瘤非常重要，因为这些肿瘤形 已发表的文献中，膀胱癌中有甲基化状态异常的基因设计 态上近似，而生物学行为却大相径庭。有一些基因被认为与膀 多个细胞通路：细胞周期调控、DNA损伤修复、肿瘤抑癌基因、 胱癌的进展和预后相关”’”。基因芯片分析发现了这些基因在膀 凋亡、细胞分化等等。这些基因在膀胱癌中失活的原因大多是 胱癌和正常粘膜组织中的表达差异嘲，然而这些基因的表观遗传 启动子的高甲基化引起的。这些基因异常失活可以导致肿瘤的 学调控依然不明确，膀胱癌发展和恶化的分子生物学机制仍不 发生、进展和转移。膀胱癌中这些基因的失活与临床分期、病 为人所知m。不伴有DNA序列改变的遗传学变异如突变、表观 理分级、肿瘤复发和病人生存与后有一定的关系““”’“。 遗传学改