课件：口服药治疗现状与磺脲类药物的合理使用.pptVIP

我国糖尿病流行病学调查1,2 新一代磺脲类药物格列美脲 双重作用机制 格列美脲 P 细胞膜 胰岛素 胰岛素受体 GSK-3β 糖原 合成 脂肪 合成 PKB PI3K IRS P 胰岛素受体底物 磷酸化 磷脂酰肌醇-3激酶 蛋白激酶B 糖原合成酶激酶-3 葡萄糖 在正常情况下 位于(肌肉或脂肪)细胞膜上的胰岛素受体被胰岛素激活，使IRS磷酸化 磷酸化的IRS激活PI3K/PKB信号通路激活GSK-3β，促进脂肪与糖原合成的同时，使GLUT4转位至细胞膜上，使葡萄糖进入细胞 GLUT4转位至细胞膜 葡萄糖 正常情况下，胰岛素刺激后显著增加IRS磷酸化 p＜0.05 p=NS 正常组 2型糖尿病组 一项探讨胰岛素刺激引起的信号转导通路作用的研究，正常人与2型糖尿病患者分别胰岛素刺激后，免疫沉淀和免疫印迹法测定PI3-K通路胰岛素受体底物IRS磷酸化水平。 J. Cusi K,et al.J Clin Invest.2000;105(3):311-20. GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶C DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。 IRS-1：胰岛素受体底物1； PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶B GSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖转运体4 non-RTK：非受体酪氨酸激酶 细胞膜 胰岛素 胰岛素受体 IRS P 胰岛素受体底物 磷酸化 葡萄糖 在2型糖尿病患者中 胰岛素不能完全的使IRS磷酸化，导致GLUT4转位能力下降 不但使脂肪与糖原合成的能力下降，而且也降低了葡萄糖进入细胞的能力，这些是“胰岛素抵抗”产生的重要原因 P GSK-3β 糖原 合成 脂肪 合成 PKB PI3K 磷脂酰肌醇-3激酶 蛋白激酶B 糖原合成酶激酶-3 GLUT4转位至细胞膜 与正常组相比，2型糖尿病患者IRS磷酸化下降 p＜0.05 p＜0.05 p=NS 正常组 2型糖尿病组 一项探讨胰岛素刺激引起的信号转导通路作用的研究，正常人与2型糖尿病患者分别胰岛素刺激后，免疫沉淀和免疫印迹法测定PI3-K通路胰岛素受体底物IRS磷酸化水平。 J. Cusi K,et al.J Clin Invest.2000;105(3):311-20. GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶C DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。 IRS-1：胰岛素受体底物1； PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶B GSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖转运体4 non-RTK：非受体酪氨酸激酶 细胞膜 胰岛素 胰岛素受体 IRS P 胰岛素受体底物 磷酸化 葡萄糖 在2型糖尿病患者中 胰岛素不能完全的使IRS磷酸化，导致GLUT4转位能力下降 不但使脂肪与糖原合成的能力下降，而且也降低了葡萄糖进入细胞的能力，这些是“胰岛素抵抗”产生的重要原因 P GSK-3β 糖原 合成 脂肪 合成 PKB PI3K 磷脂酰肌醇-3激酶 蛋白激酶B 糖原和酶激酶-3 GLUT4转位至细胞膜 与正常组相比，2型糖尿病患者GLUT4转位功能降低 一项探讨GLUT4从细胞内至细胞膜上转位功能的研究，分离胰岛素敏感、胰岛素抵抗、2型糖尿病患者的骨骼肌肌细胞内膜后，加胰岛素刺激，观察细胞内膜上GLUT4含量变化情况。 Garvey WT. et al. J Clin Invest.1998 Jun 1;101(11):2377-86. 0 1 2 3 4 6 5 7 胰岛素抵抗 2型糖尿病 正常人 p＜0.01 p=NS p=NS GLUT4(相对U/mg膜蛋白) 基线 胰岛素刺激后 GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶C DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。 IRS-1：胰岛素受体底物1； PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶B GSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖转运体4 non-RTK：非受体酪氨酸激酶 细胞膜 胰岛素 胰岛素受体 IRS P 胰岛素受体底物 磷酸化 葡萄糖 格列美脲的胰外作用 激活位于细胞膜上DIG区中的GPI-PLC蛋白，改变DIG区结构，使non-RTK移出DIG区 移出DIG区的non-RTK被激活，作用于IRS，使IRS磷酸化，产生“拟胰岛素样作用”，增加胰岛素敏感性 P GSK-3β 糖