郧阳医学院药理学课件第第四十五章 抗结核病及抗麻风病药.pptVIP

第四十五章 抗结核病及抗麻风病药 目的要求： 1.掌握一线抗结核药异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺的抗菌作用特点、作用机制、耐药性、临床应用。 2.熟悉一线抗结核药的体内过程、不良反应。 3.了解二线抗结核药和新一代抗结核药的作用特点。 3.了解抗结核病的用药原则。 4.了解抗麻风病药砜类的作用特点。 药物分类： 第一线抗结核药： 异烟肼、利福平、乙胺丁醇 吡嗪酰胺、链霉素等 第二线抗结核药： 对氨水杨酸、乙硫异烟胺 丙硫异烟胺、卷曲霉素 卡那霉素、阿米卡星 环丝氨酸、紫霉素等 异烟肼 （isoniazid，INH,雷米封,Rimifon） 优点： 作用强、疗效高、毒性小 价廉、口服方便 是抗结核病的首选药 【抗菌作用】 仅对结核分枝杆菌有高度选择性， 抗菌力强，较高浓度对繁殖期细 菌有杀菌作用 单用时易致耐药性 与其他抗结核药无交叉耐药性 与其他抗结核药联用，能延缓 耐药性发生，增强疗效 【抗菌机制】（尚未完全阐明） 1.是前体药，经活化后抑制结核杆菌细胞壁分枝菌酸合成：（图示） 2.抑制结核杆菌DNA的合成 3.抑制膜磷脂的合成→结核菌膜通透性↑ →细菌无法生存 4.影响糖酵解 【体内过程】 1.p.o吸收快而完全，1～2h达Cmax 2.穿透力强，分布广 3.主经肝乙酰化转移酶水解为乙酰异烟肼，异烟酸等 其乙酰化速率受遗传因素影响，并随人种及个体差异不同分为两型： 快代谢型 慢代谢型 中国人 慢代谢型约占25．6% 快代谢型约49．3% 中间型约占25．1％ 白种人：慢代谢型约占50%－60％ 慢代谢型者肝中缺少乙酰化转移酶，服药后异烟肼血药浓度较高，t1/2延长，显效较快 快代谢型的t1/2 1h 慢代谢型的t1/2 3h 4.大部分代谢物及小量原形经肾排 【临床应用】? 全身各个部位、各种类型结核病 首选药 【不良反应】 1. 神经系统毒性： 周围神经炎，同服Vit.B6防治 严重→中毒性脑病或中毒性精神病 有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用 机制：其结构与Vit.B6相似→Vit.B6 排泄↑→Vit.B6缺乏→GABA↓ →中枢过度兴奋所致 2.肝毒性： 以35岁以上及快代谢型患者较多见 3.过敏反应?： 皮疹、药热、狼疮样综和征 4.其它?： 胃肠反应，粒细胞↓、BPC↓等 【药物相互作用】 1.异烟肼是肝药酶抑制剂，可抑制苯妥英钠、香豆素及交感胺等的代谢→血药浓度↑ →作用↑ 2.与皮质激素合用，可降低异烟肼药效 3.饮酒会增加异烟肼的肝炎发病率；异烟肼与利福平合用，能增加肝毒性 利福平（rifampin，RFP，甲哌利福霉素Rifampicin） 是人工半合成的力复霉素类衍生物 为砖红色结晶性粉末 优点：高效低毒、口服方便等 【抗菌作用】 广谱，杀菌 1.对结核杆菌、麻风杆菌：杀灭 2.对多种G＋菌（特别是金葡菌） G－球菌（如脑膜炎奈瑟菌） G－杆菌（大肠、变形、流感杆菌）： 强大抗菌 3.沙眼衣原体和沙眼病毒：抑制 作用机制： 特异性地抑制敏感菌依赖DNA的 RNA多聚酶（β-亚单位）→阻碍mRNA合成 对人和动物细胞的RNA多聚酶则 无影响 耐药性： 单用易致致耐药性 与其它抗结核药之间无交叉耐药性 治疗结核病时不宜单用 耐药机制： RNA多聚酶的β亚单位基因突变→ 利福平不能与之结合 【体内过程】 1. p.o吸收好，穿透力强，分布广 2. 主要代谢物为脱乙酰基利福平，仍具抗菌活性（为利福平的1/10）。经胆汁排泄，形成肠肝循环，t ? 1.5-5h 3.药物及其代谢物能使尿、粪、唾液、痰、泪和汗呈桔红色 【临床应用】 1.主要与其他结核病药合用，治疗各种结核病及重症患者 2.耐药性金葡菌及其他敏感菌所致的感染 3.预防脑膜炎奈瑟菌与流感嗜血杆菌脑膜炎 4.麻风病 5.重症胆道感染 6.局部应用：沙眼、急性结膜炎及病毒性角膜炎 【不良反应】? 1.肝脏毒性?： 常见肝肿大、黄疽，转氨酶一过性升高(无症状)，在疗程中可自行恢复 2.消化道反应? 3.神经系统症状：乏力、嗜睡等 4.过敏反应? 5. “流感样综和征”，见于大剂量间歇