螺内酯结晶过程研究-化学工程专业毕业论文.docxVIP

万方数据 万方数据 摘 要 螺内酯是一种低效利尿剂，主要用于治疗水肿性疾病。其中螺内酯 II 晶型 作为稳定晶型，临床上得到广泛的应用。目前，国内某企业在螺内酯结晶精制 过程中存在着产品纯度低、粒度小以及生产重复性差等问题。针对这些问题， 本文从如下方面对螺内酯结晶过程进行系统的研究。 首先，本文研究了螺内酯的结晶热力学性质。通过动态法测定螺内酯 II 晶 型在纯溶剂和二元溶剂中的溶解度数据，纯溶剂包含甲醇、乙醇、正丙醇、异 丙醇、正丁醇、乙酸乙酯，混合溶剂体系为乙酸乙酯-甲醇。分别采用 Apelblet 方程和(CNIBS)/R-K 模型对其纯溶剂和混合溶剂中的溶解度进行了拟合，并计算 纯溶剂及混合溶剂体系中的溶解热力学函数，为结晶工艺的优化、过程放大提 供理论依据。 其次，本文研究了螺内酯的多晶型及转晶过程，以确定结晶工艺的溶剂体 系。螺内酯在不同醇类溶剂中的冷却结晶制备出不同晶型产品，并分析了多晶 型的晶体结构。在确定螺内酯 II 晶型单晶结构的基础上，利用 BFDH 模型和 AE 模型对 II 晶型的晶习进行了模拟预测。通过醇类溶剂化合物和 II 晶型在相应醇 类溶剂中的固液平衡关系，确定了螺内酯在醇类溶剂中的热力学稳定晶型。此 外，发现螺内酯正丙醇溶剂化合物及异丙醇溶剂化合物在相应的醇类溶液中存 在晶型转变现象，并分别采用离线监测手段和在线监测手段研究了它们的溶剂 介导转晶为非溶剂化 II 晶型的过程。 最后，根据以上研究的基础，结合厂家的要求，本文对螺内酯蒸发结晶工 艺进行优化。间歇蒸发结晶考察了溶液浓度、蒸发温度、蒸发速率、活性炭的 量及脱色时间对结晶过程的影响，确定了影响产品纯度的主要因素。并通过半 连续蒸发结晶工艺的研究，最终确定了其最优操作条件。在此条件下得到的晶 体产品晶习完整，粒度分布均匀，纯度 99.95 %以上，单程收率 95 %以上，完全 达到了厂家的合同要求。 以上研究内容未见有相关文献报道。 关键词：螺内酯 结晶热力学 溶剂化合物 溶剂介导转晶 热力学稳定性 结晶工艺优化 ABSTRACT Spironolactone is an inefficient diuretic, which is mainly used in treatment of edema disease. Spironolactone form II is a stable polymorph, and it is widely used in clinical. For the domestic enterprises, there exist the problems in the refining process of spironolactone, such as low purity, small particle size and poor reproducibility. In order to solve these problems, crystallization process of spironolactone was studied systematically from the following aspects. Firstly, the thermodynamic properties of spironolactone were studied. Dynamic method was applied to determine the solubility of spironolactone form II in methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, ethyl acetate and binary ethyl acetate - methanol solvent. The solubility in pure solvent and binary solvents were fitted with Apelblet equation and (CNIBS)/R-K model, respectively. And the dissolution thermodynamic functions of spironolactone in pure solvents and binary solvents were calculated, which can provide the theoretical basis for process optimization and scale-up of industrial crystallization. Then, spironolactone polymorphism and