课件：原料药工艺变更.ppt

6)对连续生产的三批原料药进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，提供充分的依据。 7)对变更工艺后1~3批原料药进行3~6个月的加速及长期留样实验，并与变更前原料药稳定性情况进行比较。 研究中需注意以下问题：  1) 在工艺变更的同时，可能会影响相应反应产物的结构，故应对该步反应产物（或原料药）的结构进行必要的确证。 由于已有原工艺的中间体（或原料药）作对比，故只需根据化合物的结构特点，选择针对性强的分析方法进行确证，如红外图谱、氢谱等。 2) 工艺变更可能产生新的中间体、反应副产物等，而原有的有关物质检查方法及含测方法都是基于原工艺确定的，所以原有方法是否仍适用新的制备工艺，尚需进行必要的方法学验证。 3)如果该原料药的物理性质可能会影响制剂的效能和成型，则应对变更前后原料药的物理性质，如晶型、粒度和堆密度等进行对比研究，以证明两者的等同。 如果工艺的变更不涉及最后一步反应中间体，除非原料药的纯度有较大的变化，该变更一般不会影响原料药的物理性质，也不会影响原料药的稳定性。 如果工艺的变更涉及最后一步反应中间体，则所得原料药的物理性质及稳定性都可能发生改变，此时应对变更前后原料药的稳定性进行对比研究。  研究工作的多寡取决于原料药的稳定特性及质量变化的大小。 如对比研究证明变化趋势一致，则可援用原有效期。 否则，应根据新工艺原料药的稳定性结果重新确定有效期。 实例1. 环丙沙星合成工艺 近年来工艺路线有较大改进，由2－氯－4－氨基－5－氟苯甲酸乙酯为起始原料: 工艺路线发生了较大的变更： 起始原料改变 工艺路线变化 属于三类变更 -----研究工作？ （1）明确变更的目的，变更后详细工艺路线（包括操作条件、关键步骤及关键中间体质控方法等情况） 对生产工艺变更前后具体变化进行总结（列表） （2）对变更所涉及的生产工艺进行详细的工艺研究和验证 理论依据、实验依据和文献依据-依据充分 （3）对有关物质检测方法的适用性进行研究,并进行方法学验证 （4）原料药的结构研究 （5）变更前后原料药的质量进行对比研究 （6）对3批原料药进行检验 （7）对变更工艺后1~3批原料药进行3~6个月的加速及长期留样实验，并与变更前原料药稳定性情况进行比较 实例2 ：桂利嗪（Cinnarizine） 变更内容：合成路线未变，变更了工艺条件，包括反应温度、反应时间、反应试剂/溶剂、加料顺序等。 特别关注： CP2005版检查项 BP2007版检查项 碱度 氯化物 干燥失重 炽灼残渣 重金属 碱度 溶液的澄清度与颜色 有关物质 干燥失重 灰分 重金属 研究工作: 1) 由于工艺条件发生改变, 可能引起原料药杂质情况的变化; 本品合成工艺的起始原料用到苯、哌嗪,有机溶剂增加使用了汽油等, 其中苯为一类溶剂, 汽油为混合溶剂, 需进行残留检查; 由于工艺变更涉及到最后精制步骤, 桂利嗪又为难溶性口服固体制剂原料药, 需进行晶型、粒度等物理性质的研究。 2) 需结合具体的生产工艺,建立杂质检测方法, 关注起始原料苯、哌嗪等残留检查;对两种工艺条件下生产样品进行全面的质量对比研究。 3)参照必威体育精装版版国际通用药典,修订完善质量标准, 根据质量研究结果, 增加有关物质和残留溶剂检查等。 4)对变更前后连续生产的三批桂利嗪进行检验。 5) 根据修订完善后的质量标准, 对两种工艺条件下生产样品进行全面的稳定性对比研究。 实例3. 米非司酮生产工艺 米非司酮原生产工艺----- 采用萘满酮为起始原料, 3－缩酮为其中间体, 经多步反应得到成品米非司酮。 合成路线见下图: 现直接采用外购中间体3－缩酮为起始原料, 完成以下的反应步骤。 -----研究工作？ 关注： 外购中间体的合成路线（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中间体的合成路线是否一致。 直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的种类/个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否一致，而这些因素都可能直接影响到终产品的质量，也会关系到质量研究中项目设置及方法学研究验证等工作的合理性。 第一.如果外购中间体的合成路线与原工艺路线一