亲电物的形成.ppt

【目的要求】 掌握毒物的增毒(toxication)现象 熟悉毒物主要毒性机制 终毒物的种类与形成 终毒物与靶分子的反应 细胞功能障碍与毒性 理论上所有内源性物都是毒物的潜在靶标 主要有 机体大分子 如核酸，特别是DNA 蛋白质 膜脂质 其他成分 ?并不是所有的毒物与靶标的反应都有害 ? 一、靶分子的属性(attribute) 终毒物与靶标反应，并对其功能产生不良影响 终毒物在靶部位达到有效浓度 终毒物在某种机制上，以所观察的毒性相关的方式改变靶标 确定毒作用靶分子的标准 非共价结合(noncovalent binding) 共价结合(covalent binding) 去氢反应(hydrogen abstraction) 电子转移(electron transfer) 酶促反应(enzymatic reaction) 二、终毒物与靶标反应的类型 通过非极性交互作用或形成氢键与离子键 如毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道 某些酶等靶分子的交互作用 特点 互补结合 通常是可逆的 （一）非共价结合 共价结合一般是不可逆的，能永久性改变内 源性分子结构，故共价结合具有重要的毒理 学意义 ?亲电毒物与亲核生物大分子 如：蛋白质和核酸的反应 ?亲电原子对亲核原子具有选择性，这主要取决于其负载与半径的比例 ?软（次）亲电物较易与软（次）亲核物反应 ?硬（强）亲电物较易与硬（强）亲核物反应 （二）共价结合 是指终毒物与内源性分子反应，引起靶分子的功能失调和结构破坏 表现为 靶分子功能失调 靶分子结构的破坏 新抗原形成 化学物引起的生物学微环境改变而产生毒性 三、毒物对靶分子的影响 常见的是毒物抑制靶分子功能 也有毒物能模拟内源配体而激活蛋白质的靶分子 AhR 阻断神经递质的传递 阻断离子的转运而抑制线粒体电子传送链的功能 作用于蛋白质结构的关键部位是其活性基团 有干扰DNA的模板功能 1. 靶分子功能失调 形成DNA加合物(adduct) 也可改变内源分子的主体结构 通过交联 导致分子断裂，等 脂质过氧化分解作用 蛋白质降解作用 DNA断裂作用 2. 靶分子结构的破坏 变异的蛋白可能会促发免疫反应 3. 新抗原形成 * 第四章 毒性机制Mechanism of Toxicity 袁占鹏，Ph.D 武汉大学公共卫生学院卫生毒理学系 电话：6875 9982；139 8612 0848 E-mail: zpyuan@whu.edu.cn 【内容】 外源化学物增毒现象，终毒物类型（亲电物、自由基、亲核物） 解毒途径，解毒过程失效的原因 终毒物与靶分子的反应：类型、毒物对靶分子的影响 毒物引起的细胞调节功能障碍：基因表达调节障碍、细胞瞬息活动调节障碍 毒物引起的细胞维持功能改变：内、外 研究毒性机制应明确以下四点 毒性效应是由毒物引起正常细胞发生生理和生化改变的结果 毒性效应的程度除毒物本身外，还与剂量及靶部位有关 靶组织和靶器官具有代偿能力，可超常发挥解毒功能 毒效应包括一般毒性效应和特殊毒性效应 研究毒性机制的步骤 毒性产生的可能途径 毒性机制涉及多个层次和步骤 毒物被转运 一个或多个靶部位 毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用 细胞结构与功能紊乱 启动细胞或分子水平修复 产生毒性效应 毒物引起的损伤超过修复能力或修复本身障碍时 靶分子结构改变 功能紊乱 机制毒理学 Mechanistic Tox. 主要研究 毒物对机体毒性作用的细胞、生化和分子机制 目的是为 建立敏感、特异的预测试验 安全性评价与管理 更安全的化学物（或药物）的设计与生产 以及疾病的诊断和治疗 提供科学依 机制毒理学研究的意义 主要应用—应用毒理学(Applied Toxicology) 证实动物中所观察到的损害作用与人类的相关性 cancer、birth defects 验证在实验动物中有毒而可能与人类无关的毒物 Organophosphate insecticide inhibition of acetylcholinesterase Saccharin (糖精) cause bladder caner in rats 设计和生产较为安全的化学物、合理治疗中毒和临床疾病 Thalidomide (反应停) 进一步加深对基础学科的了解 秋水仙素 第一节 增毒与终毒物的形成 Section 1 Toxication and Formation of Ultimate Toxicant 增毒与终毒物 增毒(toxication)，亦即代谢活化(metabolic activation) 毒物经生物转化使其毒性增强 Intoxication vs Toxication 终毒物 是指与内源靶分子 如受体、酶、