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第四十章大环内酯类，林可霉素类及万古霉素macrolides ，lincomycins and vancomyxin 沈阳医学院 药理教研室 杨丹第一节 大环内酯类(macrolides)抗生素一类含有14、15、16元大环内酯环的抗生素红霉素erythromycin20世纪50年代起……第一代:红霉素 第二代:克拉霉素,阿奇霉素,罗红霉素……第三代:泰利霉素,喹红霉素……G＋菌、G－菌、厌氧菌军团菌、支原体、衣原体琥乙红霉素片(利君沙)、罗红霉素分散片(严迪)、罗红霉素胶囊(赛乐林)、阿奇霉素胶囊、颗粒(泰力特)、阿奇霉素干混悬剂(希舒美)、阿奇霉素分散片(联邦赛乐欣)、阿奇霉素片(维宏) 、克拉霉素片(克拉仙)。一、抗菌作用及机制1.抗菌作用抗菌谱较窄 抑菌,高浓度杀菌第一代：大多数G+菌、部分G-菌 厌氧菌、嗜肺军团菌、弯曲菌、　支原体、衣原体、弓形虫、 非典型分枝杆菌、产酶葡萄球菌、　MRSA等抗菌谱第二代：对G-菌2.抗菌机制抑制细菌蛋白质合成 不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，14元大环内酯类阻断肽酰基t－RNA移位，而16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应，选择性抑制细菌蛋白质合成。细菌蛋白质的合成过程 林可霉素、克林霉素、氯霉素在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近,故合用时可能发生拮抗作用,也易使细菌产生耐药。二、耐药机制1.产生灭活酶2.靶位的结构改变（甲基化）3.摄入减少4.外排增多三、药代动力学吸 收分 布代 谢排 泄红霉素易被胃酸破坏；食物干扰吸收除脑和脑脊液；尤其胆汁、肺、巨噬细胞等肝；氧化胆汁 克 拉 霉 素胃酸不易破坏；食物增加吸收肾 阿 奇 霉 素胃酸不易破坏；食物干扰吸收不代谢胆汁红霉素 erythromycin红霉素常用制剂：红霉素肠溶片依托红霉素琥乙红霉素乳糖酸红霉素红霉素眼膏红霉素外用制剂红霉素 erythromycin1.来源：链霉菌培养液2.中性溶液中稳定军团菌3.抗菌谱1)G＋菌：葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌2)G－菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感杆菌、百日咳鲍特菌、布鲁斯菌、军团菌等3)某些螺旋体、肺炎支原体、肺炎衣原体、沙 眼衣原体、立克次体、螺杆菌、厌氧菌4.临床应用1)耐青霉素的金葡菌感染及对青霉素过敏者2)敏感菌感染3)厌氧菌引起的口腔感染4)肺炎支原体、肺炎衣原体等所致呼吸、泌尿 生殖系统感染5.不良反应胃肠道反应过敏反应肝损害暂时性耳聋克拉霉素 clarithromycin抗菌活性强于红霉素 对酸稳定不良反应发生率较红霉素低 阿奇霉素 zaithromycin抗菌谱较红霉素广对革兰阴性菌的抗菌活性明显强于红霉素t1/2为大环内酯类中最长第 二 节林 可 霉 素 类 抗 生 素 林可霉素lincomycin，洁霉素，林肯霉素 克林霉素clindamycin，氯林可霉素[抗菌作用及机制]:1.抗菌作用克林霉素作用最强（强于甲硝唑）抗菌谱与红霉素相似厌氧菌G+需氧菌++抗菌活性部分需氧G-球菌、人型支原体和沙眼衣原体+难与G-杆菌核糖体结合肠球菌、 G-杆菌、MRSA、肺炎支原体-2.作用机制 不可逆性结合到细菌核糖体50S亚基上，抑制细菌蛋白质合成。[耐药性]:与大环内酯类存在交叉耐药性[体内过程]:吸收克林霉素口服吸收好（87％）分布广泛血浆蛋白结合率90％以上骨组织可达更高浓度。代谢肝胆汁、粪便、肾排泄[临床应用]:1.厌氧菌、包括脆弱类杆菌、产气荚膜梭菌、放线杆菌等引起的口腔、腹腔和妇科感染。2.需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及软组织、胆道感染及败血症、心内膜炎等。3.对金葡菌引起的骨髓炎为首选药。 osteomyelitis [不良反应]1.胃肠道反应恶心、腹泻、二重感染、伪膜性肠炎等。2.过敏反应3.其他 王工程师患慢性附件炎多年，身体较弱。一次，她在服用氯林可霉素治疗过程中，出现腹泻，每天解７～８次稀水样便，伴发热，腹痛难忍。经医生做紧急内镜检查，发现结肠有灰黄色伪膜，被诊断为伪膜性肠炎，又称抗生素肠炎。幸而及时停药，积极救治，她才脱险。 　服用某些抗生素如林可霉素、氯林可霉素等药，在抑杀致病菌的同时，不可避免地伤害肠道正常菌丛，从而使有携带难辨梭状芽胞杆菌大量繁殖，产生毒素，破坏肠粘膜，引起伪膜样肠炎。该病凶险，重者可引起肠穿孔及中毒性巨结肠等，死亡率较高。所以老弱慢性病人在用氯林可霉素、林可霉素及氨苄青霉素、头孢菌素、红霉素时尤应慎重，应高度警惕抗生素肠炎的发生。 克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液2006年八月一场“欣弗之风”席卷全国，各地陆续出现了各种针对欣弗不良反应的报道。 克林霉素又称氯洁霉素，对各类厌氧菌具有良好的抗菌作用。据悉，国家药监局当时已收到全国17018例克林霉素不良反应病例