课件：第十七章抗帕金森病药.ppt

* * 抗帕金森病药 河北医科大学药理教研室 王素敏O) wsm001@126.com 抗帕金森病药 帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又称震颤麻痹（paralysis agitants）是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在60岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。 原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。 继发性（帕金森综合症）：抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。 主要症状： 静止性震颤 肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、 姿势与步态）。 严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理，甚至卧床不起。 病因学说： 多巴胺（DA）学说（公认） 兴奋性神经毒性学说 氧化应激和自由基学说 线粒体功能障碍学说 支持此学说大体三方面 ①死亡的帕金森病人黒质纹状体中多巴胺含量仅是正常人的5-10%。 ②给PD补充DA 或采用DA 受体激动剂使病人症状缓解和减轻，从治疗学得到肯定。 ③采用神经毒性物质，如甲苯四氢吡啶或儿茶酚胺包括多巴胺在内的这些药物可以复制出帕金森病的动物模型。 因此，DA学说是一个比较公认的学说。 病变部位及发病机制 基底神经节 黑质纹状体DA能神经元变性坏死 DA(5-HT、GABA) 维持机体正常运动功能 锥体外系 相互调节、动态平衡→ DA↓ Ach↑ 锥体外系反应（帕金森病） DA↑ Ach ↓ 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病 Ach(包括组胺能神经) （—） （+） 一. 增强中枢DA神经功能 1.补充 DA递质（L-dopa） 2.激动多巴胺受体（溴隐葶） 3.促进多巴胺释放（金刚烷胺） 二. 阻断中枢胆碱受体（本海索） 总体目标是恢复DA能和胆碱能神经功能的平衡状态 除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨 酸对本病也有帮助。 根据以上发病机制，提出PD治疗思路 经典治疗思路 研究进展 1、外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡啶（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。 2、内因变化：正常时，脑内CA递质（DA、NA等），代谢产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由基，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。 3、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加 DA MAO-B 产生O2-，·OH 加重震颤麻痹症状。 新的治疗思路 以上氧化应激——自由基学说，导致神经元变性坏死， 又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用MAO-B 和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案， 以保护神经细胞，延缓PD病变进程；在病人病情许可的前 题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO-BI 、抗氧化剂（VitE）与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用 量。这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。即 从治疗症候群方向转向预防DA神经元自身中毒的问题。 其它新的治疗手段如胚胎干细胞移植，基因干预治疗 等，正在探索之中。 一、左旋多巴及其增效剂 左旋多巴（L-dopa) 药理作用与机制 左旋多巴可使80％的病人症状明显改善，其中20％的病人可正常运动状态。特别初期用药疗效更为显著，用药后患者感觉良好，抑制和淡漠症状改善，服药后先改善肌强直和运动迟缓，后改善肌阵颤。由于情绪好转，能关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉口语学习能力明显改善，生活质量明显提高。 特点 ①奏效慢，用药2~3周后才出现体征的改善，1~6个月后获得最大疗效。 ②对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老患者疗效差。 ③对肌肉僵直及运动困难疗效好，对肌肉震颤疗效差。 ④抗精神病药引起的帕金森无效，为什么？ 原因：氯丙嗪阻断DA受体。 机制 L-dopa属DA的前体药，本身无药理 活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中 DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制 胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。 左旋酪氨酸（来自血液） MAO和 COMT 左旋多巴 多巴脱羧酶 多巴胺 高香草酸 酪氨酸羟化酶 体内过程 L-DOPA —— DA 口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收。进入中枢量不到1－3%， 99%在外周