课件：细胞凋亡和帕金森.pptxVIP

细胞凋亡和帕金森病Cell apoptosis and Parkinsons disease帕金森 Parkinson’s disease（PD） 帕金森病又称PD 认知功能障碍、震颤麻痹。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的凋亡，由此而引起纹状体多巴胺含量显著性减少而致病。遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。帕金森 Parkinson’s disease（PD）中脑（mesencephalon，midbrain） 介于间脑与脑桥之间。它从胚胎早期的中脑泡发展而来。所有大脑皮层与脊髓间的上行及下行神经通路都经过中脑，同时，中脑通过白质与其他中枢神经系统的分部相联系。中脑是视觉以及听觉的反射中枢，还与调节运动有关。帕金森 Parkinson’s disease（PD）黑质（Substantia Nigra）中脑脚底与大脑被盖之间有一大的灰质团块是黑质。黑质细胞富含黑色素，是脑内合成多巴胺的主要核团，多巴胺经黑质纹体束到达纹状体。由于某些原因使得黑质致密部多巴胺神经元凋亡，多巴胺合成减少，是引起 Parkinson病的主要病因。在正常生理状态下，黑质是调节运动的重要中枢。帕金森 Parkinson’s disease（PD）帕金森病?起病隐袭，进展缓慢。首发症状通常是一侧肢体的震颤或活动笨拙，进而累及对侧肢体。临床上主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，还包括认知、情感和行为症状（抑郁、幻觉妄想、谵妄、认知障碍或痴呆），睡眠障碍等。帕金森 Parkinson’s disease（PD）细胞凋亡 apoptosis 帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的凋亡。细胞凋亡 apoptosis 20世纪80年代美国学者Langston等发现一些吸毒者会快速出现典型的帕金森病样症状，且对左旋多巴制剂有效。研究发现，吸毒者吸食的合成海洛因中含有一种1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）的嗜神经毒性物质。该物质在脑内转化为高毒性的MPP+，并选择性的进入黑质多巴胺能神经元内，抑制线粒体呼吸链复合物I活性，促发氧化应激反应，从而导致多巴胺能神经元的变性死亡。由此学者们提出，线粒体功能障碍可能是PD的致病因素之一。在后续的研究中人们也证实了原发性PD患者线粒体呼吸链复合物I活性在黑质内有选择性的下降。一些除草剂、杀虫剂的化学结构与MPTP相似。随着MPTP的发现，人们意识到环境中一些类似MPTP的化学物质有可能是PD的致病因素之一。细胞凋亡 apoptosis 细胞凋亡中许多重要的事件都与线粒体密切相关，包括Caspase激活因子的释放(如细胞色素C)和凋亡诱导因子、电子传递链的改变、PT孔通透性增高，氧化应激等等Apaf-1凋亡信号细胞凋亡 apoptosis 线粒体介导的 细胞凋亡途径Procaspase9dATP细胞色素CProcaspase3caspase9caspase3靶细胞凋亡细胞凋亡 apoptosis Caspase（含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，胱天蛋白酶）负责选择性地切割某些蛋白质，从而造成细胞凋亡。起细胞凋亡执行者作用的是caspase3,6,7。Caspase的作用包括：Caspase水解核酸内切酶抑制物（ICAD）→激活CAD→DNA片段化Caspase可直接破坏细胞结构，如裂解核纤层。Caspase可作用于几种与细胞骨架调节有关的酶或蛋白，改变细胞结构。诱导凋亡的可能因素 线粒体功能障碍和帕金森病的发生有着密切的关系。目前认为，帕金森病患者体内与线粒体功能相关的基因突变及基因调控紊乱，异常代谢产生的内源性毒物如NO、强氧化性的自由基、活性离子以及泛素-蛋白酶体功能失调等，均可影响线粒体呼吸链功能，引发线粒体功能障碍，导致多巴胺能神经元变性死亡。诱导凋亡的可能因素 此外，帕金森在一些家族中呈聚集现象。有报道约10%帕金森患者有家族史，成不完全外显率的常染色体显性遗传。 遗传因素可使患病易感性增加，但只有在环境因素及年龄老化的共同作用下，通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性、细胞凋亡、免疫异常等机制才导致黑质DA能神经元大量变性并导致发病。诱导凋亡的可能因素 导致帕金森的确切病理原因目前仍不清楚。基因突变、蛋白异常聚集与氧化应激、线粒体损伤等可能互为因果。科研进展 parkin protein可能帮助清除受损神经元 都柏林三一学院科学家在帕金蛋白(parkin protein)的认识上取得了重要突破，该蛋白是调节大脑内神经细胞维持和更换的蛋白质。这一突破性发现对在帕金森氏症中神经细胞是如何死亡的产生了新的研究视角。 科研进