5-HT3受体拮抗剂.pptVIP

湖南省肿瘤医院 药学部 刘妮 药师 2014.07 5-HT3受体拮抗剂的概述 5-HT3受体拮抗剂各药物的比较 5-HT3受体拮抗剂的应用原则 化疗相关性呕吐 （CINV） 参与呕吐的神经递质 参与CINV的神经递质 5-羟色胺(5-Hydroxytryptamine，5-HT)结构为一种吲哚乙胺，广泛存 在于自然界，同时亦是人体内重要的神经介质之一，与精神活动特别是情 感活动关系密切。同时5-HT参与许多重要的生理过程，控制食欲、体温、 血压、睡眠、嗜好、痛觉、呕吐等感受。 近15年来，国外学者Bradley和Clarke等将5-HT受体分为至少7种亚型 (5HTx～5HT7)。其中5-HT3受体主要分布在感觉、迷走和肠内神经，特别 是延髓呕吐中枢和延脑最后区(化学催吐区)，受体由钠-钾离子通道调控。 5-HT3受体参与呕吐反射，激动后所引起呕吐，尤对癌症化疗刺激最为 敏感。 5-HT3受体拮抗剂代表药物:昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、 阿扎司琼等于20世纪90年代初相继问世，具有高效、强效的镇 吐作用，临床上广泛用于防治癌症化疗、放疗、麻醉、术后所 引起的恶心和呕吐。 我院5-HT3受体拮抗剂 昂丹司琼 为首个上市的高选择性5-HT3受体拮抗剂。可阻止肠道中 的嗜铬细胞因细胞毒性药而释放的5-HT3，且能防止因直接刺 激迷走神经后传递信息至化学感受器触发带产生的 5-HT3 ，从 而阻止化疗或放疗后所引起小肠嗜铬细胞释放5-HT3，缓解 恶心和呕吐症状，疗效优于甲氧氯普胺。此外，尚具胃动力作 用，可加速胃排空，对止吐有利，但无镇静作用。 格拉司琼 具高选择性和高效性，作用持续时间长，对中枢和外周的5- HT3受体有较强的拮抗作用，对其他5-HTl、5-HT2、多巴胺D2 或肾上腺素α受体等仅具轻微或几无亲和性，与5-HT3受体的 亲和力比其他受体高1.3万倍。 动物实验证实药效比昂丹司琼强5倍～11倍。格拉司琼主要 经肝脏代谢，与代谢的同功酶系CYPlA2、CYP2D6和CYP3A4 抑制剂的相互作用不大。 托烷司琼 对外周神经元和中枢神经内5-HT3受体具高选择性拮抗作 用，其双重阻断呕吐反射中的介质的化学传递，既阻断呕吐 反射中枢外周神经元的突触前5-HT3受体兴奋，且直接影响 中枢神经系统内5-HT3受体传递的迷走神经传人后区的作用。 对预防癌症化疗的呕吐有高效。 阿扎司琼 对5-HT3受体有高度的亲和力，阻断腹部迷走神经向心性纤 维上的受体，作用强度比甲氧氯普胺强410倍，为昂丹司琼的2 倍，几乎与格拉司琼等同。静脉注入后，能高度拮抗5-HT诱 发的心动过缓，拮抗作用比甲氧氯普胺强约900倍，比昂丹司 琼强约4倍，与格拉司琼等同。 多拉司琼 作用类似于昂丹司琼和格拉司琼，有明显的量效关系，口 服和静脉注射对防治癌症化疗后引起的恶心或呕吐有效。 帕洛诺司琼 帕洛诺司琼在2期～3期临床研究中显示出高效和长效的5- HT3受体阻断作用，作用持续时间长且血浆半衰期长。同时多 项研究证实其耐受性良好，对化疗所致的急性呕吐控制率高， 不良反应较其他同类药小。帕洛诺司琼的量效关系不呈线性。 各药物之间的比较 1、与受体作用方式? 不同的5- HT3受体拮抗剂对迷走神经元和肠嗜铬细胞5- HT3 受体的作用不完全相同：昂丹司琼阻断作用是可逆性的, 而格 拉司琼、托烷司琼等的阻断作用是不可逆的。 2、受体亲和力托烷司琼、帕洛诺司琼在治疗剂量下只与5-HT3 受体结合 而与其他5-HT亚型无亲和力。 昂丹司琼与5- HT1或5-HT2受体也可结合, 但与5-HT3受体的 亲和力是与其他受体亲和力的250~ 500倍。 格拉司琼也可与其他受体结合, 但亲和力极低, 与5- HT3受 体的亲和力比任何其他受体的亲和力高4000~40000倍。 多拉司琼的代谢产物氢多拉司琼与5- HT3受体的亲和力比