申报资料中杂质(已知杂质、未知杂质)研究的基本原则.docVIP

第 PAGE 5页，共 NUMPAGES 8页 申报资料中杂质研究（已知杂质、潜在杂质）的基本原则 任何影响药物纯度的物质统称为杂质。具体的解释就是指药物中所含有的没有治疗作用、可能影响药物的稳定性和疗效，甚至是对人体健康有害的物质。 此处指的杂质主要是有机杂质，它包括已知杂质、未知杂质（潜在杂质）、遗传毒性杂质。 一、杂质研究的总体原则 1.限度要求 已知杂质：化学结构已知，有文献或标准依据，安全性可知，限度要求：符合各标准中控制最严格的限度或ICH要求； 未知杂质：符合ICH要求。 遗传毒性杂质：符合ICH要求。 2.研究原则 杂质研究的总体原则就是要结合在研产品具体的工艺以及产品的特点开展研究。 首先，要结合具体工艺及产品特点来分析产品中可能产生什么样的杂质（即建立杂质谱，本公司由项目经理提出，杂质分析小组论证），通过杂质谱的分析对产品中杂质的来源及结构情况有较为全面的了解； 然后，在杂质谱分析的基础上，有针对性地选择合适的分析方法，以确保杂质的有效检出及控制（即获得杂质对照品并进行相关的方法学验证、杂质结构确证，不能获得的采用多种分析手段说明或佐证）； 最后，需综合药学、药理毒理及临床研究结果确定合理的杂质限度，从而保证药品的质量及安全性。 二、杂质的来源 杂质的来源一般有工艺杂质和降解产物等。 （1）工艺杂质指的是药品在制备工艺过程中引入的杂质，它包括没有反应完全的反应物、反应过程中所生成的中间体及副产物、反应过程中所使用的试剂及催化剂等。 （2）降解产物指的是药品在生产和贮藏过程中发生化学变化而产生的杂质，如发生水解、氧化、开环等反应，降解产物主要与药物的结构特征密切相关。 三、杂质谱的分析 1、杂质谱分析途径 前已提及，对于杂质谱的分析需结合具体的工艺及产品特点展开，简要介绍几种关于杂质谱分析的途径： （1）对于原料药（外购原料可让厂家提供工艺流程图，不提供的，根据文献及LC-MS结果分析），需依据所采用的具体合成工艺来分析在研产品中可能产生的杂质。 （2）基于产品的结构特征来分析可能产生的降解产物（酰卤、酸酐、腈、酯、酰胺卤代烃等水解，自身羧基与氨基形成内酰胺、季铵盐热解、亚砜的氧化等）。 （3）对于制剂，可以通过主药与辅料/包材的相容性研究来分析产生的降解产物（如乳糖的结构中含有半缩醛羟基，它可以转化成醛式，这一结构特征可与含有伯胺类结构的化合物如苯胺类、氨基酸等发生缩和反应，生成腙与糖脎等衍生物，可见乳糖与含有伯胺类结构的药物存在着配伍禁忌）。 （4）通过强制降解试验来分析产品中潜在的降解产物（固体原料药，需分别考察在固体和溶液状态下的降解产物）。 （5）考察样品在确定的实际贮藏条件下所产生的降解产物（考察产品在一定温度、湿度、光线等实际保存下的杂质情况）。 2、杂质谱分析方法 2.1、理论推导法 理论推导法是药物化学家通过分析化合物的结构及其合成路线，推测可能产生的杂质。理论推导法是获得有关物质定性分析的极为重要的手段，也可以给其他方法提供重要的指导。 需要强调的是，由于理论推导大多需要研究者有较深厚的合成背景，因而需要质量分析人员与合成人员的密切配合，深入了解药物的结构特定和详细的合成路线。另外，由于理论推导需要对合成路线中所有的杂质进行分析，因此需要了解每一步反应。 对于采用外购中间体进行一步或几步反应得到的产品，由于缺乏必要的信息，对于有关物质的定性研究十分不利，因此一般不建议采用这种合成方法。 理论推导法可以采用以下几种方式： （1）分析起始原料中可能存在的杂质 起始原料对于药物中的杂质谱的种类具有决定作用，通过对起始原料中杂质的分析，可以推测部分中间体及终产物中可能存在杂质的结构。 例如：苯环衍生物的4-位卤化物中常会混有1-位卤化物，以其为起始原料则终产品中可能会生成1-位卤代的副产物。如氟哌啶醇结构为4-氟产物，通过对其起始原料的分析推测1-氟取代物是其可能的有关物质之一。 （2）分析中间体杂质 化学反应一般不可能实现100%的转化，上一步反应的原料就可能成为后续反应乃至终产品中的杂质。 例如：盐酸普鲁卡因的合成，由于还原反应的不彻底，硝基卡因混入后续步骤中，最后成为终产品中的一个主要杂质。 （3）分析副反应及副反应产物 化学反应往往会存在副反应，因此分析可能的副反应路线，就可以推测某些杂质的形成途径。 分析副反应及副反应产物是推测终产品中杂质类型和结构的最为重要的途径之一。 例如：如在某结构中引入反式双键，如果采用Wittig反应，则可能会产生一定量的顺式产物，该顺式产物及其后续衍生物即成为终产品中可能存在的有关物质。 （4）推测降解产物 通过对药物本身的性质的分析可以推测可能的降解产物。通过对药物中的不稳定基团和活泼基团进行分析，可以初步推测药物的降解途径和降解产物。 如常见的酯键（包括