低剂量鱼藤酮持续灌胃制备帕金森病小鼠模型的实验研究-老年医学专业论文.docxVIP

华中科技 大学硕士学位论 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 PAGE 1万方数据 PAGE 1 万方数据 前 言 帕金森病是一种老年常见的神经系统变性疾病，以脑内黑质纹状体多巴胺能 神经元丢失，残留的神经元胞浆中 Lewy 小体形成为病理特征[1]，临床表现为静 止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常等。我国现有约 200 万帕金森病患 者，据估计每年新发患者数可达 10 万以上[2]，给家庭、社会（尤其是我国目前 所处的老龄化社会）带来沉重的压力。自 1817 年英国医师 James Parkinson 首次 描述帕金森病以来[3]，虽然人们对此领域的研究从未停止，但至今仍未彻底明确 其病因和病理机制。 目前难题之一便是缺乏理想的动物模型。由于帕金森病病因复杂，要想更接 近人类生理研究，那么动物模型需能模拟帕金森病的所有临床特点和病理变化， 如多巴胺能神经元的特异性减退和路易小体的形成等[4]，但已有的研究模型尚不 能完全满足这些条件。 目前，国内大多数模型常采用神经毒素有 6-羟基多巴胺（6-OHDA），1-甲 基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP,线粒体复合酶Ⅰ抑制剂）等，但都存在一些 缺陷。例如，脑内 α-突触核蛋白过表达和路易小体（Lewy body）形成在帕金森 病中很常见，然而在 6-OHDA 和 MPTP 给药的模型中并不多见[5,6,7,8]，还有研究 指出 6-OHDA 诱导所致的神经毒性与人类帕金森病神经退行性变不相同。此外， 这些模型建立的是 PD 急性或亚急性过程，虽可出现帕金森症状[9]，但并不能复 制出人类帕金森病的慢性进展过程及广泛病变范围[10]。 鱼藤酮是从醉鱼豆属植物毛鱼藤的根和叶的液汁鱼藤胶中分离出的主要化 学成分，广泛应用于农作物灭虫和鱼塘清理，因为鱼藤酮有毒性较小、暴露于空 气或光中易分解等特点，较其他类型的杀虫剂而言，被视为安全有效的杀虫剂。 有研究证实鱼藤酮也具有类似于 MTPT 对多巴胺能神经元高选择毒性作用[11]。 但是鱼藤酮更有优势，因为鱼藤酮的亲脂性使其更易透过血脑屏障和细胞膜，进 而可促进神经元内 α-突触核蛋白纤维聚集[12]，而 MPTP 需要酶将自身转化成 MPP+（1-甲基-4-苯基吡啶）后，通过多巴胺转运体输送进入神经元。 但目前，国内对于鱼藤酮模型方面的研究较少，而且在这为数不多的研究中 主要给药方式为注射给药。根据最近研究发现，PD 的病理过程起始于胃肠神经 系统和嗅球结构，起始处 α-突触核蛋白可能是沿神经传导通路进入中枢神经系统 [13]。此外，还有研究报道 α-突触核蛋白低聚体可通过神经元被吞噬，并诱导在 原代神经元培养中 α-突触核蛋白聚集体形成[14,15]。因此，我们想要通过鱼藤酮持 续胃肠道给药的方式了解其是否能模拟慢性 PD 病理进展过程，并对模型的行为 学、病理学特征及机制进行研究。 参 考 文 献 [1] Savitt JM, Dawson VL, Dawson TM. Diagnosis and treatment of Parkinson disease: molecules to medicine. J Clin Invest,2006. 116:1744–1754. [2] Zhang ZX, Roman GC, Hong Z, et al. Parkinson’s disease in China: prevalence in Beijing, Xian, and Shanghai. Lancet,2005.365:595–597. [3] Parkinson J. An essay on the shaking palsy. 1817. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 2002. 14:223–236; discussion 222. [4] Cannon JR, Greenamyre JT. Neurotoxic in vivo models of Parkinson’s disease recent advances. Prog Brain Res.2010. 184:17–33. [5] Visanji NP, O’Neill MJ, Duty S. Nicotine, but neither the alpha4beta2 ligand RJR2403 nor an alpha7 nAChR subtype selective agonist, protects against a partial 6-hydroxydopamine lesion of the rat median forebrain bundle.