国家自然基金标书-重大心血管疾病相关GPCR新药物靶点的基础研究.DocVIP

项目名称： 重大心血管疾病相关GPCR新药物靶点的基础研究 首席科学家： 肖瑞平 北京大学 起止年限： 2012.1-2016.8 依托部门： 教育部 一、关键科学问题及研究内容 本项目拟解决的关键科学问题如下： 发现冠心病相关的新GPCR和已知GPCR的新功能、新机制及信号分子：系统地研究在冠心病发生发展过程中GPCR及其下游信号转导分子的病理生理功能，确定关键GPCR和信号分子； 发现安全有效的治疗靶点：通过对重要GPCR及其信号转导网络的研究，阐明其致病/保护机制，寻找和确定选择性激活/抑制其信号转导的配体，从而发现有效且特异的治疗靶点； 阐明结构与功能的关系：解析关键GPCR的结构，寻找功能选择性配体，阐明结构、配体与不同功能状态之间的关系。 总之，本项目通过解决上述科学问题，拓展丰富GPCR受体理论，同时从功能、结构和配体等各个角度评估关键GPCR及其下游信号分子作为治疗靶点的可行性，为以GPCR为靶点的原创药物研究提供理论依据。 围绕上述关键问题，我们拟采用转化医学的策略，利用分子遗传学、细胞生物学、结构生物学、生物信息学、生物物理学、药物基因组学、高通量配体筛选等现代生物技术以及适用的动物模型，研究、发现冠心病发生、发展中具有重要作用的GPCR及其信号转导分子，分析其结构和功能，以之为靶点开发高效的新筛选技术，设计、合成、优化新配体，并进一步通过临床资源及动物模型验证、评估这些潜在药物作用靶点的安全性和有效性，为创新药物研发及个体化医疗提供新思路。 具体拟开展的研究内容如下： 利用动物模型及临床资料，系统地研究不同病程阶段中具有重要作用的GPCR，深入研究其信号转导网络，尤其是功能选择性信号转导，发现保护性和/或损伤性通路，并阐明其分子机制； 评估甲酰肽受体FPR1~2、蛋白酶激活受体PAR-1~4、CRLR以及β2AR下游信号分子等作为治疗靶点的可行性； 建立配体筛选的新技术、新方法，设计、合成、优化冠心病关键GPCR，如β2AR、FPR、PAR、P2Y12及CGRP等的功能选择性新配体； 解析血管紧张素II受体1（AT1）、二磷酸腺苷受体P2Y12等心血管生理和病理关键GPCR的晶体结构，研究结构与功能的关系。 二、预期目标 １．总体目标 我们计划以高起点、重基础、集智慧、攻难题的策略，联合国内心血管相关GPCR领域的高水平研究队伍，从基础研究、药靶发现、配体设计与合成、药物筛选、临床前评估、临床以及系统生物学等多个角度，以转化医学为导向，阐述冠心病相关GPCR在疾病发生、发展过程中的重要生物学功能及其分子机制，发现疾病治疗的新靶点并阐述其可行性，解析重要GPCR的结构，筛选得到关键GPCR的配体，建立心血管疾病药物靶点筛选平台，为针对重大心血管疾病的药物开发和治疗提供理论依据和导向。通过五年努力，使我国在冠心病发生、发展相关GPCR及其分子机制的研究达到和保持世界先进水平的目标、在选择性信号转导、蛋白晶体结构及配体筛选新技术、新方法等领域取得突破性进展。同时，培养和造就一批高层次的研究人才， 形成4-6个在相关领域有国际影响的研究团队，形成可持续创新的核心力量。 ２．五年预期目标 发现一系列与冠心病等发生发展密切相关的新GPCR和已知GPCR的新功能，并阐明分子机制； 建立疾病模型和GPCR基因工程动物模型10-15种；利用在体和离体模型及临床样本，评估5-10个关键GPCR作为治疗靶点的安全性和有效性； 建立高内涵高通量的新方法、新技术，并采用该方法筛选具有自主知识产权的GPCR新配体； 解析1-3个关键GPCR的三维晶体结构，明确其结构功能相关性； 高水平的SCI原创科学论文，发表影响因子大于5的科研论文50-80篇，申报具有自主知识产权的国际和国家发明专利 8项以上； 培养若干个国家杰出青年基金人才，培养硕士生50名、博士生80名、博士后20名。 预期通过本项目的开展，建立我国从功能、机制、结构到配体，从细胞、动物模型到临床的“一条龙”GPCR药物靶点研究体系，在心血管疾病相关GPCR研究领域取得重要原创性研究成果，培养和造就一批高层次的研究人才，形成可持续创新的核心力量。 三、研究方案 本项目拟以冠心病治疗药物新靶点研究为主线，以GPCR为核心，研究其信号转导机制，阐明其在疾病发生发展过程中的作用及其机制，发现影响疾病发生发展的关键信号分子和环节，探讨其作为药物治疗靶标的可行性，为药物研发提供新思路。 为达到研究目标，解决关键科学问题，我们设计的技术路线如下图。我们团队将以集体的力量，从分子到整体，从结构到功能，从基础到临床，并通过实验、临床与计算模拟相结合的方式，围绕冠心病的发生、发展与治疗，以GPCR为核心，尝试建立疾病相关GPCR及其信号传导网络。具体来说，我们从临床、疾病模型入