常见的基因杂质的评估和控制 ICH M7.pptVIP

诱变性杂质评估和控制 2014年6月23日发布 ICH 法规培训之 概述 1 概述 1 ICH Q3A(R2) 新原料药中的杂质 ICH Q3B(R2) 新制剂中的杂质 ICH M3(R2) 药物人用临床试验和上市许可中的非临床安全性研究 EMA《遗传毒性杂质限度指导原则》 关于主要杂质定性和控制的指南 ICH M7 为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制 目的：提供使用框架，以应用于这些诱变杂质的鉴别、分类、定性和控制，对潜在致癌风险进行了控制。 强调：在建立诱变性杂质水平时考虑安全性和质量风险管理两方面 人用条件下，给出对原料药或制剂中残留或可能残留的诱变性杂质评估和控制的建议 补充 概述 1 何为基因毒性杂质、诱变杂质（Genotoxic Impurities，Mutagenic Impurities）？ 基因毒性杂质（或遗传毒性杂质，Genotoxic Impurity ，GTI）是指化合物本身直接或间接损伤细胞DNA，产生基因突变或体内诱变，具有致癌可能或者倾向。 在以DNA反应物质为主要研究对象的体内体外试验中，如果发现它们对DNA具有潜在的破坏性，及可称之为基因毒性。 如果有足够后续试验，可由单独的体外试验结果，可以对它的体内关联性进行评估。 若缺乏这些信息时，体外基因毒性物质经常被考虑为假定的体内诱变剂和致癌剂。 ----摘自EMA《毒性杂质限度指南》 为何重点研究基因毒性杂质？ 基毒杂质特点：很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生。 研发期间和上市申报期间的新原料药和新制剂的杂质 已上市药物的批准后申报，已经之前已批准上市的制剂中同原料药生产的另一制剂的新上市申报 原料药合成变更，导致产生新杂质或已有杂质可接受标准增加 配方变更、组分变更或生产工艺变更，导致产生新的降解产物或已有降解产物可接受标准增加 指征变更或给药方案变更，导致可接受癌症风险水平受到重大影响 首次用于药物中的、化学合成的辅料中的杂质 在EMA《遗传毒性杂质限度指导原则》中引入了可接受风险的摄入量，即毒性物质限量，或毒理学关注门槛（TTC，Threshold of Toxicological Concern）这个概念。设置了限度值 TTC(1.5 μg/day)，即相当于每天摄入1.5 μg的基因毒性杂质，被认为对于大多数药品来说是可以接受的风险（一生中致癌的风险小于十万分之一）。按照这个阈值，可以根据预期的每日摄入量计算出活性药物中可接受的杂质水平。 TTC是一个风险管理工具，采用的是概率的方法。 TTC不能被理解为绝对无风险的保障。 有些结构基团被识别为具有较高的效价，即使摄入低于TTC水平，从理论上来说也可能会导致显著癌症风险 黄曲霉素 N-亚硝基化合物 烷基-氧化偶氮基化合物 线性外推举例：类似于TTC计算方法 环氧乙烷计算： 根据致癌效应数据库，环氧乙烷的TD50为21.3mg/kg体重/天（大鼠）和63.7mg/kg体重/天（小鼠）。在计算可接受摄入量时，采用了较低的大鼠值（即更保守）。 计算十万分之一概率致癌剂量，将该值除以50,000：21.3mg/kg÷50,000 = 0.42μg/kg. 计算人类每日总摄入量：0.42μg/kg×50kg体重 = 21.3μg/人/天。 因此，永久性每日服用21.3μg环氧乙烷对应理论致癌风险为十万分之一是环氧乙烷作为药品中的杂质时可接受的摄入值。 3 通用原则 单个杂质的可接受日总摄入量 治疗期 ≤1月 ＞1-12月 ＞1-10年 ＞10年到终生 日总摄入量（μg/天） 120 20 10 1.5 治疗期 ≤1月 ＞1-12月 ＞1-10年 ＞10年到终生 日总摄入量（μg/天） 120 60 30 5 多个杂质的可接受日总摄入量 4.1 上市后变更—原料药研发、生产和控制 包括：合成路线、试剂、溶剂、工艺条件发生变更时，诱变性杂质对潜在风险影响的评估 原则：1、是否有新的诱变性杂质产生； 2、受变更影响的步骤中已知诱变杂质含量是否升高 3、上游步骤中的已知诱变性杂质是否升高 不建议：对不受变更影响的杂质重新评估 不需评估：1、原料药、中间体或起始物料的生产场所发生变更 2、原料供应商发生变更 4.2 上市后变更—制剂研发、生产和控制 包括：制剂（如：成分、生产工艺、剂型）发生变更时 原则：1、所有新的诱变性降解产物 2、已有诱变性降解产物更高的可接受标准 不建议：原料药未发生变更 不需评估：制剂生产场所变更 4.3 上市后药品临床使用变更 已上市药品临床应用变更拒收情节包括： 重新评估诱变杂质限度时，1、使用剂量显著增加 2、用药时长显著增加 3、病情严重或危及生命的病患状态下可摄