10单基因病-1幻灯片.pptVIP

10 单基因遗传病（一） Single Gene Disorder 分子病（molecular disease) 血红蛋白病、血浆蛋白病、受体病、膜转运蛋白病、结构蛋白缺陷病、免疫球蛋白缺陷病 先天性代谢缺陷(inborn errors of metabolism) 一、血红蛋白病(Hemoglobin , Hb) 血红蛋白分子合成异常引起的疾病包括：血红蛋白病珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血） 血红蛋白结构 正常人体血红蛋白 发育阶段 血红蛋白 分子组成 胚胎 GowerⅠ ζ2ε2 GowerⅡ α2ε2 Portland ζ2Gγ2 、 ζ2Aγ2 胎儿 （8周至出生） F α2 Gγ2 、α2 Aγ2 成人 A （95%） α2β2、 A2（3%） α2δ2 正常血红蛋白 异常血红蛋白 3、异常血红蛋白的产生 珠蛋白基因突变→肽链（类α链、类β链）结构异常 突变类型： 1）点突变 错义突变：（镰状细胞贫血，β链N端6Glu→Val）无义突变：（Hb Mckees Rorks变异型，β链145UAU→UAA，C端少了2个氨基酸）终止密码子突变：（Hb seal Rock变异型，α链UAA→GAA，3，多31个氨基酸） 2）移码突变： 碱基缺失或插入（Hb Tak β链第147位终止密码子UAA前插入2个碱基AC） 3）密码子缺失和插入： 组成某个密码子的碱基同时缺失或插入一个或多个密码子→肽链缺少或增加了部分氨基酸→结构和功能异常 4）融合突变： （Hb Lepore 变异型，基因δ和β发生错误联合和不等交换→δ链N端和β链的C端部分融合→δβ链） 4、异常血红蛋白的主要遗传效应： 血红蛋白稳定性改变，表现为：多肽链构象改变；血红素所在位置的构象改变。 血红蛋白带氧能力降低（红细胞增多症或高铁血红蛋白病） 5、常见的血红蛋白病 1）镰状细胞贫血症（sickle cell anemia,HbS，AR） 镰型红细胞 杂合子检出：重组DNA技术 2)血红蛋白M病(Hemoglobin M Disease ，HbM，AD ) α珠蛋白生成障碍性贫血（ α-Thalassemia,常染色体不完全显性） 一条16号染色体上缺失一个α基因------α+地贫 缺失两个α基因------α0地贫 α地中海贫血的分子机制： 缺失型 非缺失型 缺失型 α+ 地贫： 缺失α2基因（左侧缺失，非洲） 缺失α2基因的3’端和α1基因的5’端（右侧缺失） α0 地贫：缺失区域包括ζ 、ψζ、ψα1、α2 及α1基因 3）珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血） α珠蛋白生成障碍性贫血(α-thalassemia) β珠蛋白生成障碍性贫血(β-thalassemia) 两种α地贫基因可组成不同的综合症： Hb Bart’s胎儿水肿综合症（α0/α0） 血红蛋白H病（α0/α+） 标准型（轻型）α地中海贫血（α0/αA 或 α+/α+ ） 静止型α地中海贫血（α+/αA ） α地中海贫血的分子机制： 缺失型 非缺失型 缺失型 α+ 地贫： 缺失α2基因（左侧缺失，非洲） 缺失α2基因的3’端和α1基因的5’端（右侧缺失） α0 地贫：缺失区域包括ζ 、ψζ、ψα1、α2 及α1基因 非缺失型： 包括剪接接头缺失型、高度不稳定α链变异型、移码突变、无义突变、mRNA加尾信号突变型、终止密码突变 β珠蛋白生成障碍性贫血（ β-Thalassemia , AR）： 完全不能合成β 链--------- β0地贫 能部分合成β 链（约为正常的5% ~ 30%）----------- β+ 地贫 两种β地贫基因可组成不同的综合症： 重型β 地中海贫血（β0 / β0 及 β0 / β+ ）：严重溶血性贫血 轻型β 地中海贫血（β0 / βA及 β+ / βA ）：轻度贫血 中间型β 地中海贫血（β+/ β+及 β+ / δβ+ ）：表型介于重型和轻型之间 β 地中海贫血的分子机制：（单个碱基取代、个别碱基插入或缺失） 无功