动物模型.研究生10.119.ppt

动物模型 高虹 2010-11-19 选择实验动物时遵循的一般原则 要选择结构功能代谢尽可能与人类接近； 要选择对某物质最敏感的动物作为实验对象； 要考虑选择实验动物种系特点（高肿瘤发病率、低肿瘤发病率）、生理状态（怀孕、授乳）、性别、年龄等； 是否经济、易于饲养管理、容易操作等因素。 药效学试验动物模型的要求 经典模型：公认的 可重复性 病理检测成立 动物模型分类 自发模型：病因学研究 诱发模型 化学物质诱发 物理因素诱发 生物因素诱发 饮食诱发 移植模型：肿瘤模型 手术模型 转基因动物模型 自发动物模型 糖尿病：NOD小鼠，KKAy小鼠 高血压：SHR大鼠，5周龄血压可达150mmＨg， １０周龄自发高血压，是筛选抗高血压药物良好的动物模型。 乳腺癌：C3H小鼠 乳腺肿瘤：Wistar大鼠 诱发动物模型 化学物质诱发：链尿佐菌素（STZ)诱发糖尿病 物理因素诱发：射线诱发肿瘤 生物因素诱发：HPV诱发宫颈癌，HBV 诱发肝癌 饮食诱发：雄性大鼠和家兔饲喂高脂饮食，诱发动脉粥样硬化模型。病变中沉积的脂质成分是胆固醇、甘油三酯等。 转基因动物模型 糖尿病动物模型：MKR转基因小鼠 肿瘤动物模型：P53转基因小鼠 老年痴呆动物模型：APP转基因小鼠 荧光动物模型：GFP转基因小鼠，RFP转基因小鼠 手术动物模型 脑缺血模型：四血管阻断法，两血管阻断法 帕金森模型：脑内注射6-羟基多巴胺 骨质疏松模型：卵巢切除 动物模型的检测指标 一般性指标：摄食量，饮水量，体重，血压 生化指标：糖类（血糖，糖化血红蛋白，糖化血清蛋白）；脂类（胆固醇，甘油三酯，低密度脂蛋白，高密度脂蛋白）等 行为学指标：水迷宫，跳台试验，旷场试验 细胞因子：TNF-a,INF-y,IL-4 影像学指标：B超，核磁共振，X光 免疫学指标：IgE，IgA 病理学指标：H.E.染色，特殊染色，免疫组化 主要动物模型 糖尿病动物模型 肿瘤动物模型 神经退行性病变动物模型 二.糖尿病动物模型 自发性模型:是研究糖尿病发病原因的最佳模型 诱发性模型:以造成胰岛β细胞损伤为途径诱发 糖尿病 化学物质诱发模型 饮食诱发模型 转基因动物模型 糖尿病分类 1999年经WHO咨询委员会认可的糖尿病分型方法： 1型糖尿病：胰岛β细胞破坏，通常导致胰岛素绝对缺乏。包括自身免疫性（急性型、迟发型）及特发性。又称胰岛素依赖型糖尿病 (IDDM) 。 2型糖尿病：胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或胰岛素分泌不足为主伴有胰岛素抵抗。又称为非胰岛素依赖型糖尿病 (NIDDM) 。 特殊类型糖尿病：由胰腺内、外原因和其他疾病、药物引起的继发性糖尿病； 妊娠糖尿病。 我国糖尿病患者中1型糖尿病约占5.6%，2型糖尿病 约占93.7%，其他类型糖尿病仅占0.7%。 基本概念 胰岛素抵抗：是指机体由于各种原因而对胰岛素不敏感，患者在早期尚可通过增加胰岛素的分泌而维持血糖的正常，至晚期则由于胰岛细胞功能的衰竭而导致血糖升高及出现各种并发症 。 代谢综合征：以中心性肥胖为核心，合并血压、血糖、甘油三酯升高和／或ＨＤＬ－Ｃ降低。主要特征为机体胰岛素抵抗和向心性肥胖。 自发性糖尿病动物模型-NOD小鼠 NOD（non－obese diabete）小鼠其发病的病理学特征及遗传特性与人类1型糖尿病相似，于第5周龄起自发地出现自身免疫性胰岛炎，约需 17周发展为IDDM； 特点：非肥胖，低血清胰岛素型； 发病后，在几周的时间内，血糖迅速升高，饮水量剧增，大量排尿，体重迅速下降，在此过程中，患鼠血糖呈先迅速上升，后逐步下降，但仍维持高于正常值的状态，体重直线下降，最后昏迷而死亡。 自发性糖尿病动物模型-KKAy小鼠 KK小鼠是一种轻度肥胖型2型糖尿病动物。 将黄色肥胖基因(即Ay)转至KK小鼠，得到KKAy鼠，KKAy小鼠有明显的肥胖和糖尿病症状，生命常明显缩短。该动物对胰岛素不敏感，对葡萄糖耐性小，糖尿病发病率高。 从5周龄起血糖、血胰岛素水平逐步升高，至5月龄时体重可达50克，非空腹血糖常达到17mmol／L，非空腹血胰岛素可达1200ug／mL； 组织学显示β细胞有脱颗粒和糖原浸润，随后出现胰岛肥大和肝脂肪化和脂肪组织增多。 化学物质诱发糖尿病动物模型-四氧嘧啶(ALX)诱发 破坏胰岛β细胞，导致胰岛素绝对缺乏。 四氧嘧啶应新鲜配制，溶液对光敏感，水溶性不稳定， pH3.0时室温稳定；pH7.0时要保存在4℃以下，制作IDDM。 大鼠对四氧