《镇静催眠药与抗癫痫药》课件.pptVIP

;第四章 镇静催眠药和抗癫痫药 ;掌握苯二氮 类药物的结构特点及构效关系；地西泮、奥沙西泮、三唑仑、艾司唑仑、佐匹克隆、苯妥英钠，卡马西平，奥卡西平、普罗加比，丙戊酸钠、加巴喷丁、氨己烯酸和托吡酯的名称、结构、理化性质和药理作用。 熟悉镇静催眠药、抗癫痫药的主要结构类型；硝西泮、咪达唑仑、阿普唑仑、唑吡坦、丁螺环酮、苯巴比妥、乙琥胺和扑米酮的结构和主要用途。 了解γ-氨基丁酸类似物的研究概况。 ;第一节 镇静催眠药 ; 一、苯二氮 类 二、非苯二氮 类 ;20世纪60年代初发展起来的镇静催眠药， 有较好的抗焦虑和镇静催眠作用， 毒副作用较小，安全范围大， 临床上已成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。 临床常用苯二氮 类镇静催眠药物有地西泮、氯硝西泮、奥沙西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、三唑仑等。;镇静催眠药长期应用，几乎都可产生耐受性和依赖性，突然停药时可引起戒断综合征，多数属于国家特殊管理的第二类精神药品。 因此镇静催眠药的处方、使用、保管必须严加管理，临床应用时要严格控制药量，避免长期应用。 ;地西泮（diazepam）;口服吸收完全，生物利用度76%，0.5~1.5小时血药浓度达峰值，4~10天血药浓度达稳态，半衰期为20~70小时，血浆蛋白结合率高达95%以上。;主要在肝脏代谢，发生N-去甲基，C-3位氧化，苯环酚羟基化，氮氧化合物还原，1、2位开环等，代谢产物为去甲西泮（nordazepam）和替马西泮（temazepam）等，进一步可代谢成为奥沙西泮（oxazepam）。3位碳的羟化代谢物可与葡萄糖醛酸结合由肾脏排出体外。;活性代谢产物奥沙西泮和替马西泮已被开发成新药上市，这两个代谢物催眠作用较弱，副作用小，半衰期短，适用于老年人和肝肾功能不良的使用者。 ;本品为地西泮体内活性代谢物，药理作用与地西泮相似但较弱，副作用较少。 用于治疗焦虑症以及失眠和癫痫的辅助治疗。 ;本品为长时或多次用药常有母体药物及其代谢产物在体内蓄积，有的活性代谢物可以在血液内维持数天甚至数周，停药后消失很慢。 ;核磁共振研究证实，本品有二种可能的构象，船式构象a和b，室温下这两种构象容易发生转换。当取???基处于平伏键时对映体a比b稳定，对受体的亲和力强。所以，七元亚胺-内酰胺环的构象决定与受体的亲和力。;用于镇静、催眠、抗焦虑、还用于中枢性肌肉松弛、抗癫痫和抗惊厥； 常见的不良反应有嗜睡，头昏、乏力等； 药物过量宜尽早对症治疗，还可应用苯二氮 受体拮抗剂氟马西尼（flumazenil）解救长期连续用药可产生依赖性和成瘾性； 突然停药可出现戒断症状，表现为激动或忧郁，精神病恶化，甚至惊厥等。;。;化学名为6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]-三氮唑[4,3-a][1,4]苯并二氮杂 （8-chloro-6-phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine），又名为舒乐安定。 白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味微苦。易溶于醋酐或氯仿，在甲醇中溶解，在乙酸乙酯或乙醇中略溶，几乎不溶于水中。mp.229~232℃。;苯二氮zaozi001受体激动剂，可以促进GABA与GABAA受体结合产生中枢抑制作用。 可通过影响边缘系统中苯二氮zaozi001受体的功能而起到抗焦虑作用。 ;口服吸收较快，3小时血药浓度达峰值，2~3天血药浓度达稳态。半衰期为10~24小时，血浆蛋白结合率约为93%。 经肝脏CYP450催化代谢，产物有4-羟基艾司唑仑和4’-羟基艾司唑仑，经肾排泄。 可通过胎盘，可分泌入乳汁，孕妇及哺乳期妇女慎用。 ;具有苯二氮 类药物的通性，其硫酸溶液置紫外光灯（365nm）下检视，呈天蓝色荧光。 在酸性、室温条件下，5、6位的亚胺键可水解开环，碱性条件下则能可逆性环合。;具有镇静催眠、抗焦虑和抗惊厥等作用，其代谢稳定性、与受体的亲和力及药理活性比一般的苯二氮zaozi001类药物强。 不良反应少，偶见疲劳、乏力、嗜睡和头昏等，大剂量时可导致共济失调和震颤，有较轻的药物依赖性，长期应用后停药，可能发生停药综合症。; 李先生由于工作环境的改变导致了失眠， 向药师咨询选用下列的药物进行治疗。请推荐使用下列的四种药物的哪一种？说明理由。; 上述四种药物都是苯氮 类药物，在C-7或C-2上引入吸电子取代基能增强活性，在1-位上以长链烃基取代，可延长作用时间。而当4、5位间的双键被饱和或骈入四氢 唑环，可增加镇静和抗抑郁的作用。三唑仑（4）的作用较强，是奥沙西泮（2）的几十倍，1、2位骈入了三氮唑环，增加了药物的稳定性和与受体的亲和力，从而增强了药物的生理活性，所以用最后三唑仑（4）最好。 ; 在20世纪60年代以前，临床上