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疾病基因研究室 重庆医科大学药学院 秧茂盛 LDG 疾病易感基因研究 疾病相关基因 各种组织和器官 蛋白质、脂质和糖类等大分子物质 细胞 Science. 2002, 298:2345 复杂性疾病基因研究的意义： 有助于阐明基因在复杂性疾病病理机制中的作用，有利于进行 基因与基因相互作用的研究。 有助于进行基因与环境相互作用的研究，以及有利于对这种相 互作用对疾病发生和发展的影响进行深入的探讨。 有利于遗传学理论的进一步补充和完善，为认识基因与表型的 相互关系提供重要的理论基础。 有利于针对疾病基因发展新的药物和新的治疗手段，对复杂性 疾病的预防、诊断和治疗具有革命性的影响。 125 Big Questions of Science _Science,2005,309(5731)19,75-102 22. Is an Effective HIV Vaccine Feasible? 74. Are stem cells at the heart of all cancers? 75. Is cancer susceptible to immune control? 76. Can cancers be controlled rather than cured? 77. Is inflammation a major factor in all chronic diseases? 89. What causes schizophrenia? 90. What causes autism? 91. To what extent can we stave off Alzheimers? 遗传学三大基本定律 (1)自由分离规律 以孟德尔的豌豆杂交试验为例，请见下表： 表 孟德尔的豌豆杂交试验(注：表中×表示杂交) 亲本（P）：　　　　　　　　 红花(母本)×白花(父本) AA ↓ aa 杂种第一代（F1）　　　　　　　 　 红花×红花 Aa ↓ Aa 杂种第二代（F2）：　　　　　　　红花　　　　白花 株数　　　　　　　 　　 (AA/Aa) 705　　 　　224 (aa) 比例　　　　　　　　　　　　　 3.15 　： 　1 在减数分裂的配子形成过程中，成对的基因在杂种细胞中能够彼此互不干扰，独自自由的分离，通过基因重组在子代继续表现各自的作用。 (2)独立分配规律 独立分配定律是指两对以上独立基因的分离和重组，是对分离规律的发展。 按照独立分配定律，在显性作用完全的条件下，亲本间有2对基因差异时，F2有22＝4种表现型；4对基因差异，F2有24＝16种表现型。设两个亲本有20对基因的判别，这些基因都是独立遗传的，那末F2将有220＝1048576种不同的表现型。这个规律说明通过杂交造成基因的重组，是生物界多样性的重要原因之一。 (3)连锁遗传规律 摩尔根以果蝇为试验材料进行研究，最后确认所谓不符合独立遗传规律的一些例证，实际上不属独立遗传，而属另一类遗传，即连锁遗传。于是继孟德尔的两条遗传规律之后，连锁遗传成为遗传学中的第三个遗传规律。 所谓连锁遗传定律，就是原来为同一亲本所具有的两个性状，在其F2中常常有联系在一起遗传的倾向，这种现象称为连锁遗传。 连锁分析法 关联分析法 候选基因分析法 表型组学分析法 DNA序列分析法 疾病动物模型法 研究方法 参数连锁分析法 遗传学基础：两个或两个以上的遗传位点非随机性共分离。 根据孟德尔分离率，如果两个遗传位点一直共分离的话（也就是说两个遗传位点结合在一起向一下代传递 ），那么这两个遗传位点在同一条染色体上的位置很可能十分靠近，从而表明这两个位点连锁在一起，反之表明位点间无连锁的存在。 数学分析：最常用的是最大似然方法。 最大似然的结果是用连锁系数LOD(logarithm of odds) score来表示连锁可能性的大小，它是指在给定?值(重组率)的前提下，两个遗传位点连锁的概率与不连锁的概率比值的常用对数值。其运算式如下： Z(?)=LOD=Log10(L?/L0.5) (1) 如果，一个家系有k个重组和(n-k)非重组事件的话，LOD score的运算式可改写为： nlg(2)+klg(?)+(n-k)lg(1-?) if ?0 Z(?)=LOD=