毒理学基础第章 绪论.pptVIP

2.S-形曲线 低剂量的效应或反应强度随着剂量增加而缓慢增高，较高剂量的效应或反应强度随着剂量增加而快速增加，但继续增加剂量时，效应或反应强度增高则趋向缓慢，呈“S”形曲线（图1-2、1-3）。 。 图1-2 对称S形曲线 图1-3 非对称S形曲线 3. 干扰曲线 毒物致死作用或对细胞生长抑制作用有时可干扰曲线，中途改变其形态甚至中断（图1-4）。 图1-4 受干扰的曲线 （四）剂量-反应曲线的转换 为通过数学的方法更加准确地计算LD50等重要的毒理学参数，得出曲线的斜率，有必要将S形曲线转换为直线。 图1-5 S形曲线向直线的转换 转换而来的直线可以建立数学方程，计算出各剂量对应的反应率及曲线斜率。LD50、TD50、ED50等是引起50％反应率的一个点剂量，不能全面反映化学物质的毒性特征，而曲线斜率可反映这方面的情况。如A、B化学物的LD50一样，其曲线斜率不同（图1-6）。 图1-6 两种化学物毒性的比较 A曲线斜率小，较大的剂量才引起较高的死亡率；B曲线斜率大，较小剂量的改变化可引起较高的死亡率。在较低剂量时，A物质的危险性较大；在较高剂量时，B物质的危险性较大。 四、时间－反应关系 毒物对机体的毒作用除剂量-反应关系外，还与毒物引起某种反应的时间有关，即时间反应关系。一般情况下，机体接触毒物后快速出现毒作用，提示毒物被快速吸收、分布，产生直接作用；相反，则说明吸收或分布缓慢，或产生毒作用前被代谢活化。 五、选择性毒性 选择毒性（selective toxicity）指一种化学物仅对某种生物或组织器官有损害效应，而对其它生物或组织器官无害。 化学物对机体有选择性毒性的原因： 1.物种和细胞学的形态学差异 2.不同组织器官对化学物或其代谢物亲和力和蓄积能力的差异 3.化学物在体内生物转化过程的差异 4. 不同组织器官对化学物引起损害的修复能力差异 六、毒性参数和安全限值 （一）毒性参数 毒性参数包括上限参数（急性毒性试验中以死亡为终点的各项参数）和下限参数（急性、短期、亚慢性和慢性毒性试验获得的观察到有害作用最低水平、最大无有害作用剂量）。 1. 致死剂量 （1）绝对致死剂量或浓度（LD100或LC100）指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。 （2）半数致死剂量或浓度（LD50 或LC50）指引起一组受试实验动物半数死亡剂量或浓度。LD50是评价化学物质急性毒性大小的最重要参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级标准的基础。LD50数值越小，说明外源化合物毒性越强；LD50数值越大，则毒性越低。 （3）最小致死剂量（MLD，LD01 或MLC，LC01）指在一组受试实验动物中，引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。 （4）最大非致死剂量或浓度（MTD或LD0）指在一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。 2.观察到有害作用的最低水平（LOAEL）指在规定的暴露条件下，外源化学物引起机体（人或实验动物）某种有害作用的最低剂量。该作用与同一物种、品系的正常（对照）机体比较有统计学意义和生物学意义差异。 3.未观察到有害作用水平（NOAEL）指在规定的暴露条件下，外源化学物不引起机体（人或实验动物）可检出有害作用的最高剂量。机体可能检出形态、功能、生长、发育或寿命改变，但被判断为非损害作用。 4.阈值(threshold)指一种物质使机体(人或实验动物)开始发生效应的剂量或浓度。稍低于阈值时效应不发生，而达到或稍高于阈值时效应将发生。 （二）安全限值 安全限值是国家颁布卫生法规的重要组成部分，是政府管理部门对人类生活、生产环境实施卫生监督及其管理的依据，是提出防治要求、评价改进措施和效果的准则。安全限值=NOAEL/安全系数，后者是物种间差异（×10）和个体间差异（×10）的乘积。 第四节 毒理学的过去、现在和未来 一、毒理学的过去 (一) 古代毒理学 (二) 近代毒理学 二、毒理学的现在 1．交叉学科 2．学术队伍不断壮大，国际间学术交流频繁 3．不断完善研究机构，研究项目更前沿 4. 毒理基因组学发展引导现代毒理学进入新时代 三、毒理学的未来 （一）从整体水平到分子水平研究 （二）从被动毒理学到主动毒理学 （三）从高剂量测试到低剂量测试 （四）从单一模型到特征性模型 （五）从低通量测试到高通量测试 （六）从单一用途到多用途多领域 （七）从传统的技术方法到新技术新方法 （八）从一般问题到热点问题 * 广西医科大学公共卫生学院 姜岳明 第一章 绪论