第05章 药物的临床研究2-临床试验-2012.pptVIP

03-10-23 第五章 药物的临床研究第2节 药物的临床试验 各类药物的临床研究要求 ? 注册分类1、2的新药：临床试验（I、II、III、IV期） 其中I期包括耐受性、药代动力学 ? 注册分类3、4的新药：药代动力学试验 + 随机对照临床试验（至少100对） ? 注册分类5的新药： * 口服固体制剂：生物等效性试验(18~24例) * 其他非口服固体制剂：临床试验（至少100对） * 速释、缓释、控释制剂：单次、多次给药的药代动力学+随机对照临床试验（至少100对） ? 注册分类6的药品： * 口服固体制剂：生物等效性试验(18~24例) * 其他非口服固体制剂：可免临床研究 临床试验 I期：初步的临床药理学及人体安全性评价试验 人体对药物的耐受程度：是安全性，不是有效性! 人体药代动力学：吸收、分布、消除规律，为制定II期给药方案提供依据 II期：治疗作用初步评价阶段 药物对目标适应症患者的安全性、有效性 III期：治疗作用确证阶段 进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用、安全性，评价利益与风险关系 IV期：新药上市应用研究阶段 广泛条件下考察疗效、ADR，评价利益与风险关系，改进给药剂量等 耐受性试验 药代动力学试验 生物等效性试验 第一部分 耐受性试验 试 验 程 序 国家SFDA批件、试验药物检验合格的报告 拟定临床试验方案、知情同意书样稿 伦理委员会审查临床试验方案、知情同意书等 研究人员培训，I期病房准备，编制各种记录表 招募受试者：知情告知、自愿受试，签署知情同意书 体检筛选受试者，合格者入选；随机分组 试验实施：单次给药耐受性试验，多次给药耐受性试验 数据录入，统计分析 总结报告 资料归档 入 选 标 准 健康受试者（必要时为轻型患者如抗肿瘤药物，尤为细胞毒药物） 年龄在 18～50岁，男女各半（男科和妇科用药除外） 体重：标准体重的±10%范围内，或体重指数为19~24 同一批试验受试者体重应相近 标准体重(kg) = 0.7 ? (身高cm - 80 ) 例：身高180cm者，标准体重为70.0kg，入选范围为63.0~77.0kg 体重指数(BMI) = 体重kg/(身高m)2 63kg:19.4 70kg:21.6 77kg:23.8 血、尿常规，血液生化、肝肾功能，心电图等检查：均在正常范围 女性受试者：尿妊娠试验阴性 排 除 标 准 妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定） 有重要的原发性疾病 精神或躯体上的残疾患者 怀疑或确有酒精、药物滥用病史 具有较低入组可能性情况（如体弱等） 过敏体质(两种以上药物、食物、花粉) 患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非类药物试验） 研究者认为不能入组的其他受试者 单次给药耐受性试验设计 总数 20-40 人，每人只用1个剂量 预先确定最小初试剂量、最大试验剂量 在最小初试剂量~ 最大试验剂量范围内，预设6~8个剂量组 每个剂量组人数 低剂量：2?3人/组；较大剂量：6?8人/组 给药途径：推荐用于临床的给药途径 最小初试剂量应用后如无ADRs，可逐步递增剂量(低剂量?高剂量)，以找出最大耐受量 第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验 单次给药试验最小初试剂量的估计 有同样药临床耐受性试验参考（国外文献）：取其最小初试剂量的1/2 有同类药临床耐受性试验参考：取其最小初试剂量的1/4 有同类药临床治疗量：取该剂量的1/10，作为最小初试剂量 无参考时：根据临床前动物实验结果，推算最小初试剂量 由临床前实验资料估算最小初试剂量 Blachwell法 敏感动物急毒试验 LD50的1/600 改良Blachwell法 (考虑安全性)  两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长毒最低有毒量的 1/60 取四者中的最低量为起始剂量 Dollery法(考虑有效性) 敏感动物最小有效量的 1/50-1/100 改良Fibonacci法(起始量较大，用于抗癌药) 小鼠急毒试验LD10的1/100