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药物耐受性的研究进展 彭佑群 药 物 用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症、用法、用量和注意事项的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、血清疫苗血液制品和诊断药品等。 药物耐受性 **是指人体对药物的反应性降低的一种现象，有先天性和后天获得性之分。 先天性：是指患者在首次用药时出现耐受性，这种耐受一般可以长期存在。 后天获得性：指某些药物如巴比妥类、肼屈嗪等连续多次用药后可使机体对其产生耐受性，但停药后这种耐受性即可消失。 快速耐受性：有些药物短时间内反复用药数次后即出现耐受性。如麻黄碱和脑垂体后叶素等。 交叉耐受性：有时机体对某一药物产生的耐受后，同时可对另一药物的反应性也降低。 **是指病原微生物对药物反应性降低的一种状态。 主要是由于长期应用抗菌药物，病原微生物通过产生使药物失活的酶，改变原有代谢过程或改变自身结构等机理，而产生的一种使药物效果降低的反应。 想达到原有的杀菌效果，往往需要加大药物剂量，有时加大药物剂量也不能再杀死这些耐药病菌。 人体获得性耐药的原因： 多药耐药基因的表达 （ 多药耐药相关蛋白） 谷胱甘肽硫转移酶 肺耐药相关蛋白 拓扑异构酶 多药耐药基因（mutildruge resistance gens ） MDR 第一个被发现的，与难治性癫痫有关的耐药基因。 人类MDR基因主要有MDR1和 MDR2亚型 第7号染色体长臂，编码一个170kd的包膜糖蛋白（P-gp） P- g p 分子 由1280个氨基酸组成 主要存在于有分泌和排泄功能的“专业化”上皮细胞膜上 其有ATP能量依赖性外排泵作用，能将进入细胞内的药物或毒物重新泵出细胞外 交叉抵抗若干结构和功能并不相关的亲脂类药物，是多种疾病耐药性产生的重要机制 P-gp的含量与细胞内药物浓度及细胞耐药性直接相关 MDR1表达的调控 物理因素： 加热和紫外线刺激可以使MDR1启动子活化 化学因素：药物诱导起重要作用。 雌激素和黄体酮 、短期接触化疗 柔红霉素 、 细胞分化剂（如维甲酸、 丁酸钠和二甲亚砜等） 蛋白激酶： I型cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA）可调节MDR1表达，PKA依赖性转录因子可上调MDR1表达 蛋白激酶C（PKC）是通过诱导MDR1基因过度表达和加速P-gp的磷酸化，参与了药物耐药性的发生和发展。 癫痫病人 MDR1表达 19例手术切除的难治性癫痫患者脑组织中MDR1表达水平超过正常的10倍 14例患者毛细血管内皮中P-gp染色较正常脑组织增强 神经外胚层细胞内苯妥英钠的浓度，MDR1表达细胞仅为非MDR1表达细胞的25% MDR的表达可以通过改变AEDs穿过血脑屏障的通透性从而在癫痫病人的药物耐受中起重要作用 抗癫痫药对MDR的诱导作用 苯巴比妥（PB）、苯妥英钠（PHT） 卡马西平（CBZ）、丙戊酸镁（VPA） 一定浓度的AEDs作用一定时间后细胞均有不同程度的MDR1表达增强，且随着剂量增加和/或时间延长，AEDs对MDR1的诱导作用都明显增加 MDR1逆转剂在难治性癫痫治疗中的作用 钙通道阻滞剂、核酶、环胞素A 干扰素、反义寡脱氧核苷酸 加用盐酸氟桂利秦（西比灵）可提高难治性癫痫的疗效 检测MDR表达的价值 预测病人对AEDs的敏感性 指导药物的调整 ：在治疗过程中，MDR1表达逐渐增高，提示获得性耐药的发生，及时调整AEDs的种类 改善病人的治疗 ：在未用AEDs前，MDR1即显示高表达，表示存在内源性多药耐药，可使用MDR逆转剂配合治疗。 谷胱甘肽硫转移酶（glutathione s-transferase ） GST 是多基因编码的蛋白质 参与代谢外来化学物质的