早期帕金森病治疗策略武汉（张振馨）课件.ppt

早期帕金森病患者的治疗策略 PD: 不可逆进行性神经变性病 并不是有帕金森病样临床症状的病人都有同样的病理表现 多系统变性过程 神经病理改变存在于广泛的大脑区域? 多种临床症状（一些对左旋多巴有反应，但大部分可以没有） 在晚期PD，非多巴胺能临床特征掩盖了使用多巴胺替代治疗有效的临床特征 考虑采用实验性的神经保护治疗 黑质色素变淡 Tretiakoff（1919）发现黑质神经 细胞减少，数量减少50%时产生帕金森病。 Lewy（1912）发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体—Lewy小体。主要成分α-synuclein（一种突触核蛋白）、ubiquitin（泛素）、蛋白酶体成分、热休克蛋白等 帕金森病病理并非始于黑质致密部 运动前期1：(延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球und/oder 中央网状带/intermediate reticular zone)嗅觉障碍； 运动前期2：(延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核/caudal raphe nuclei, 巨细胞核/gigantocellular nucleus, 基底前脑/basal prosencephalon和中间皮质/ mesocortex, 蓝斑－蓝斑下区复合体/coeruleus-subcoeruleus complex) 睡眠，头痛，运动减少，情感； 运动前期3：(+中脑:黑质致密部) 色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼； 期4：四主症； 期5：(新皮层) 运动波动，频发疲劳； 期6：(新皮层) 错乱，视幻觉，痴呆，精神症状 一种有多种病因的疾病往往有很多独特和多样化的发作模式和疾病进程 一些病人表现有明显的非多巴胺能特征，另一些患者即使经历了长期的病程发展，仍然很少出现这类症状 并不是所有的神经病理学研究都符合于 Braak分期 曾有报道:脑内有明显神经变性, 黑质致密部有a-synuclein聚集, 累及高位脑干结构但不影响延髓 将现时已知的见于PD的病因,临床表现和病理变化归为一个简单的模式,阐明进行性神经变性过程是不合理的 黑质致密部受损后(蛋白聚积),增加了多巴胺能神经元的特异性氧化应激过程:增加多巴胺转换, Fe＋＋兴奋性毒性作用, 改变细胞的内环境 加速黑质细胞的死亡,使黑质变性达到症状阈（黑质细胞减少50％，多巴胺减少70%-80%），这种过程比疾病其他方面（非黑质变性）的临床表现进展更快 在疾病的进展期，多巴胺缺乏的临床症状占主导地位；发展到疾病的后期，此时其他的脑区受累的程度到达症状阈值时，他们所引起的非多巴胺能的症状变得明显而导致残疾（掩盖了多巴胺缺乏产生的症状）。 运动症状 静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势平衡障碍 功能影像在帕金森病早期诊断中的作用 为何首选非麦角类多巴胺受体激动剂 为何首选非麦角类多巴胺受体激动剂 “尽管就其作用机制而言，左旋多巴是治疗纹状体多巴胺缺乏’最合理的策略, 但远非治疗帕金森病的完美药物。” Professor Oleh Hornykiewicz (1970) 有效的抗帕金森病药物 所有帕金森病患者对之有反应 所有帕金森病患者在一定时候都需要服用左旋多巴 降低致残率，保持患者生活自理和工作能力 可以降低死亡率 左旋多巴对某些帕金森病症状无效 可能的神经毒性 左旋多巴可以产生过氧化物，理论上可能加速神经退性 运动并发症是导致残疾的原因之一 症状波动 (剂末现象, “开-关”波动) 运动障碍 (峰剂量, 双相的, “关”期肌张力障碍) 运动并发症 异动症 剂末现象 开-关现象 非运动症状 精神症状 自主神经症状 感觉症状 疾病进展 运动波动：剂末现象，开关现象；异动 相关因素: 左旋多巴的使用、服用时间、总服药剂量 多巴胺受体的脉冲性刺激* 黑质退变的严重程度 患者年龄 疾病进展：多巴胺能细胞减少 存活的黑质神经元调节多巴胺释放的 能力下降 脑贮备能力下降, 血浆中左旋多巴水平下降,缓冲能力下降 脉冲给药：受体后机制 短的半衰期致脉冲刺激纹状体多巴胺受体， 使受体暴露于交替升高和降低的多巴胺环境 导致基因表达和神经元的点燃下调， 导致运动波动 L-Dopa更为持续和接近生理特性的释放可产生类似于生理性多巴胺刺激的效果，避免脉冲式多巴胺刺激，理论上可减少运动并发症的发生 研究表明：多巴胺能药物如果以更持续的方式给药能够逆转已经发生的运动并发症 慢性输注阿朴吗啡、利舒脲、左旋多巴可改善口服左旋多巴诱发的运动并发症 一项前瞻性的随机试验证实，与口服标准剂型的左旋多巴相比，皮下持续注射利舒脲能够显著减少“关”期和运动障碍 服用长效多巴胺受体激动剂也可减少运动并发症的发生 直接刺激 DA 受体，不产生游离基团或潜在的毒性代谢产物，不损伤 DA 神经元