李志裕《药物化学》第十八章 抗病毒药课件.ppt

第十八章 抗病毒药Antiviral Agents 中国药科大学 李玉艳 抗病毒药与病毒 冠状病毒引发的重症急性呼吸道综合征（非典型肺炎，SARS） 高致病性禽流感病毒引发的流感；甲型H1N1流感病毒引起的流感 HIV病毒引发的艾滋病 埃博拉病毒 抗病毒药与病毒 1962-93年，25个，疗效不理想 1993年后，多个药物上市，用于抗爱滋病 2011年，多个抗丙肝药物上市 病毒的特点 病毒的结构: 结构最简单的微生物 DNA病毒 RNA病毒 核心 衣壳 被膜 病毒的周期 吸附 穿入 脱壳 合成遗传物质 合成蛋白质 组装子病毒 释 放 按药物的作用环节分类 1.阻止病毒在细胞上吸附的药物:丙种球 蛋白; 2.阻止病毒穿入的药物:金刚烷胺 3.抑制病毒核酸复制的药物:阿昔洛韦 4.抑制病毒蛋白质合成的药物:沙奎那韦 5.抑制病毒释放：奥塞米韦 6.免疫调节剂:干扰素 按结构分类 1.三环胺类； 2.核苷类； 3.多肽类； 抑制病毒复制初始时期的药物  三环类 金刚烷胺，Amantadine 金刚烷胺，Amantadine 机制：阻止A型流感病毒穿入宿主细胞，还能抑制病毒脱壳。 代谢：从尿中排出，T1/2=16h 金刚烷胺，Amantadine 临床用途：预防亚洲A型流感病毒感染，使感染症状较轻；可增强脑内多巴胺作用，治疗帕金森病。 副作用：中枢副作用大，失眠、兴奋。 流感病毒神经氨酸酶抑制剂 流感病毒的神经氨酸酶（Neuraminidase, NA） NA促进新生的流感病毒从宿主细胞的唾液酸残基释放，并加速流感病毒传染 存在于A,B两种流感病毒中 神经氨酸酶水解神经氨酸-糖蛋白复合物 DANA 比唾液酸，与NA》1000 选择性差，体内活性差 DANA 由GLaxo Wellcome公司研制，美国FDA于1999年8月批准用于治疗A型和B型流感 唾液酸和GS4071与NA a) 唾液酸与NA的相互作用 b) GS4071与NA的相互作用 Oseltamivir R=C2H5 奥塞米韦 GS4071是由罗氏有限公司与Gilead科学公司联合开发 电子等排 干扰病毒核酸复制的药物 核苷类药物 脱氧胸腺嘧啶 核苷 碘苷 2.00A 2.16A 碘苷Idoxuridine 62年上市，疱疹净 局部用于疱疹性角膜炎， 眼部或皮肤疱疹和牛痘病毒的感染 能竞争性抑制胸苷酸合成酶，使 DNA合成受阻 开环核苷类 1977,Elion,Glaxo-Wellcome 鸟苷 无环鸟苷 阿昔洛韦（无环鸟苷）Acyclovir 9-(2-羟乙氧基甲基)鸟嘌呤 阿昔洛韦的性质 理化性质：白色结晶粉末，mp.256-257C; 溶解性：微溶于水； 阿昔洛韦的作用机理 胸苷激酶 鸟苷磷酸激酶 三磷酸酯 抑制病毒的DNA聚合酶 DNA不能增长 阿昔洛韦的体内代谢 口服吸收差，生物利用度低，15%-20%。 阿昔洛韦的臨床用途 局部滴眼治疗单纯疱疹性角膜炎或用霜剂治疗带状疱疹； 治疗病毒性乙型肝炎； 与齐多夫啶合用对晚期艾滋病的症状有明显改善； 研究进展 ACV的水溶性低，导致药物在体内吸收较差， 改变其理化性质 万乃洛韦,Valaciclovir ACV的L-拮氨酸酯，生物利用度 达54.2%，口服活性强3-4倍。 逆转录酶抑制剂(Reverse Transcriptase Inhibitors) 抗HIV 1981年，美国亚特兰大疾病控制中心 1982年，这种疾病被命名为“艾滋病” 1985年，中国旅游的外籍青年患病入住 北京协和医院后很快死亡，后被证实死于艾滋病 抗HIV 2008年，全球3320万名艾滋病病毒感染者， 非洲国家，2250万名，中国，近100万 战 胜 艾 滋 病  1981， 报道艾滋病 1982，分离HIV 1987，齐多夫定上市 1995，蛋白酶抑制剂上市，鸡尾酒疗法 艾 滋 病 AIDS:Acquired Immune Deficiency Syndrome 获得性免疫缺陷综合症 HIV:人类免疫缺陷病毒，RNA病毒 HIV-1：致病力传播力强。流行于世界各地； 人类免疫缺陷病毒 疾病机理 病毒便攻击CD4白细胞， 白细胞是构成人体免疫系统的一部分。病毒感染这些细胞并利用它们复制自己。一但免疫系统遭到破坏，它便不能再击退相关的疾病。如：肺炎、流感等。 HIV＋CD4+细胞结合 穿入细胞脱壳 逆转录酶 RNA DNA 整合入宿主DNA 转录、翻译 大分子非功能多肽 小分子功能蛋白 HIV蛋白酶 药物的研制