Lon蛋白酶对线粒体蛋白的质量控制和保证及其意义.doc

Lon蛋白酶对质量控制和保证及其意义 背景和意义ATP依赖的Lon蛋白酶是一种具有多种功能的酶，其分子量约为100 kDa,它在进化过程中非常保守，从archaea(古生菌)到哺乳动物的线粒体都有Lon的类似物(1-5)。这表明Lon对于维持线粒体体内平衡极为关键。Lon除了具有蛋白酶的功能外，它也是一种分子伴侣，参与线粒体蛋白的跨膜转运及蛋白的折叠和去折叠等（67）95%来自线粒体氧化磷酸化合成的ATP。线粒体呼吸链也是细胞内氧自由基的主要产生场所，这导致线粒体蛋白极易受到氧自由基的修饰而失去原有功能，进而引起各种疾病，如肿瘤，神经退行性疾病及衰老。此外，某些线粒体蛋白（如细胞色素c）也起着调控细胞凋亡的作用。 细胞对于氧化应激(8-9)。此外，由于基因突变，导致错误蛋白的合成；还有一些蛋白完成其使命后也需要被清除。通常，在细胞质，细胞核和内质网等场所中，主要由蛋白酶体（Proteasome）来负责完成，将这些不正常或多余的蛋白降解。然而，线粒体中并没有蛋白酶体的存在，那么，那些受氧化损伤，发生突变而失去原有功能及完成使命需要清除的蛋白是如何被除去的呢？主要是通过以下两条途径：一是溶酶体的自我吞噬25-30%）；二是通过线粒体内的蛋白酶降解途径，这是主要的途径(10-12)。 由于Lon蛋白酶在降解线粒体内由于基因突变和氧化应激而导致的不正常蛋白(氧化损伤的，错误折叠的，未能组装好的蛋白)起着关键作用，细胞线粒体内Lon蛋白酶水平下降或其功能受损而使得其活性下降，将导致大量不正常蛋白的积累，而最终导致人类疾病及衰老(13-14)。相反，在肿瘤细胞中，降低Lon的水平将使肿瘤细胞对于化疗药物更为敏感，因此可以改善化疗效果，提高肿瘤病人的存活率。如果我们能明确Lon蛋白酶对于线粒体不正常蛋白的降解机制，根据具体情况调控Lon蛋白酶（通过基因调控或利用Lon蛋白酶抑制剂，促进剂）在线粒体中的水平，就可以有效的治疗相关疾病，延缓衰老。 通过本课题的研究，有助于我们更好的理解ATP依赖的Lon蛋白酶降解线粒体内受损伤的蛋白及那些已经完成任务不再需要的蛋白（如Steroidogenic Acute Regulatory, StAR）Lon蛋白酶的抑制剂或促进剂，这将为我们进一步治疗神经退行性疾病，肿瘤及延缓衰老等具有重大理论意义和应用价值。 参考文献： 1. Lu B.，Liu T., Crosby J. A. et al. Gene, 306:45-55 (2003). 2. Liu T., Lu B., Lee I. et al. J.Biol.Chem., 279:13902-13910(2004). 3. Lu B., Yadav S., Shah P. G. et al. J. Biol. Chem., 282:17363-17374 (2007). 4. Chin D.T. Goff S. A., Webster T. et al. J. Biol. Chem. 263:11718-11728 (1988). 5. Van Dyck L., Pearce D. a. and Sherman F. J. Biol. Chem. 269:238-242 (1994). 6. Gottesman, S. Maurizi M. R. and Wickner S. Cell. 91:435-438 (1997). 7. Gottesman, S. Wickner S. and Maurizi M. R. Gene and Dev. 11:815-823 (1997). 8. Davies K.J. Free Radical Biology Medicine, 2:155-173 (1986). 9. Berlett B.S. and Stadtman E. R. J. Biol. Chem. 272:20313-20342 (1997). 10. Grune T., Reinheckel, T. and Davies K. J. FASEB J. 11:526-534 (1997). 11. Ullrich O. et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96:6223-6228(1999). 12. Sitt, N., Merker K., Von Zglinicki, T. et al. FASEB J. 14:2503-2510 (1997). 13. Bota D.A. and Davies K.J. Mitochondrion, 1:33-49 (2001). 14. Bota D.A., Ngo J. K. and Davies K.J. Free Radical B