第二篇+抗肿瘤药.ppt

2.4.2 TopoII抑制剂 蒽醌类结构，平面环嵌入碱基平面间 多柔比星结构特征 糖苷结构 糖部分为氨基糖：柔毛糖 苷元部分为蒽醌结构 性质 酸碱两性化合物 亲水性好 心脏毒性 多柔比星P28 一又叫阿霉素 doxorbicin 2.4.2 TopoII抑制剂 N-O-O三角被认为是药效团 全合成的米托蒽醌 比生群证明N-O-O三角非必需 米托蒽醌P29下一 mitoxantrone 比生群P29下二 bisantrene 2.4.2 TopoII抑制剂 鬼臼毒素：抗微管蛋白聚合——抗有丝分裂机制，毒性大 表鬼臼毒素：4位差向异构——非嵌入topoII抑制剂，降低毒性 依托泊苷：4‘脱甲氧基表鬼臼毒素成苷 替尼泊苷、依托泊苷磷酸酯：依托泊苷的药代动力学改造 鬼臼毒素 P30 上一 podophyllotoxin 表鬼臼毒素 epipodophyllotoxin 依托泊苷P30 下一 etoposide 2.4.3 拓扑酶抑制剂研究进展 TopoI/TopoII双重抑制剂 TopoI和TopoII在不同肿瘤中表达水平不同 双重抑制剂的抗瘤谱更广 需要平面结构 saintopin TAS-103 第三节、抗代谢抗肿瘤药 特点：作用于处于S期的细胞 针对DNA复制必须的嘌呤、嘧啶、叶酸 复习：必须的碱基 腺嘌呤(adenine, A) 鸟嘌呤(guanine, G) 胞嘧啶(cytosine, C) 胸腺嘧啶(thymine, T) 尿嘧啶(uracil, U) 2.3.1抗代谢绪论 抗代谢设计的切入点： “冒牌原料”：抑制碱基的生物合成 “冒牌产品”：用碱基类似物参与DNA的合成 抗代谢设计的方法： 生物电子等排体替换 利用前药原理改善药代动力学性质、毒理学性质 常用的有嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物和叶酸拮抗物 2.3.2嘧啶拮抗物 尿嘧啶和胞嘧啶出发设计拮抗物 尿嘧啶衍生物——渗入肿瘤细胞更快 胞嘧啶衍生物 胞嘧啶(cytosine, C) 尿嘧啶(uracil, U) 氟尿嘧啶fluorouracil(5-FU) 5-H用F取代，生物电子等排体 F与H原子半径相似，体积接近 适合治疗实体瘤，毒性大 改造：设计5-FU的前药 5-FU P31 2.3.2嘧啶拮抗物 替加氟：引入呋喃环形成前药减低毒性 去氧氟尿苷：引入糖环，在肿瘤细胞中被尿嘧啶核苷磷酰化酶催化转化为5-FU（靶向性） 卡培他滨：二次代谢 肝酯酶脱去氨基酯 肝脏胞嘧啶脱氨酶转化为去氧氟尿苷 肿瘤细胞内转化为5-FU 可口服 替加氟P33 上一 tegafur 去氧氟尿苷P33 上三 doxifluridine 卡培他滨P33 中二 capecitabine 改变胞苷的糖基部分 胞苷——胞嘧啶的核糖苷 阿糖胞苷——胞嘧啶的阿拉伯糖苷 肿瘤细胞内脱氨基酶高表达，代谢失活快 保护4‘氨基 阿糖尿苷（无活） 伊诺他滨P35上一 enocitabine 盐酸阿糖胞苷cytarabine hydrochloride 阿糖胞苷P33下 cytarabine 2.3.3嘌呤拮抗物 从腺嘌呤和鸟嘌呤的代谢中间产物出发进行结构改造 羟基用巯基取代——生物电子等排体；水溶性差 引入磺酸钠基团：不影响活性，极性基团改善水溶性 次黄嘌呤 巯嘌呤P35中 mercaptopurine 磺巯嘌呤钠 sulfomercaptopurine sodium 2.3.3嘌呤拮抗物 磺巯嘌呤钠的合成 参考蛋白质中二硫键被亚硫酸钠还原生成磺巯基钠 易合成的、合成的副产物，活性不妨一试 2.3.4叶酸拮抗物 现象：叶酸摄入减少白细胞减少——设计叶酸拮抗物治疗白血病 机制 叶酸 二氢叶酸 四氢叶酸 辅酶F 碱基生物合成 脱氧尿苷酸 胸苷酸 甲氨蝶呤 甲氧苄啶 TMP 2.3.4叶酸拮抗物 叶酸 P36 下一 folicacid 甲氨蝶呤 P36 下三 methotrexate 4-NH2取代，10-CH3取代 与二氢叶酸还原酶结合能力增强1000倍 水溶性差 酰胺键水解失活 第四节、抗有丝分裂药 抗有丝分裂的靶点——“丝”：微管和微管蛋白 微管蛋白 两个亚基：αβ 作为酶：水解GTP 作为结构蛋白：形成微管 2.4.2 微管组装抑制剂 与微管蛋白结合，抑制微管蛋白组装称为微管 按照结合方式分为 与微管蛋白有一个结合位点的药物：秋水仙碱、鬼臼毒素 与微管蛋白有两个结合位点的药物：长春新碱 2.4.2.1 秋水仙碱类 百合科植物秋水仙中提取的生物碱 毒性很大 用来培育无籽西瓜 鬼臼毒素 鬼臼毒素P30 上一 podophyllotoxin 秋水仙碱 colchicine 2.4.2.2 长春碱类 夹竹桃科植物长春花的生物碱 主要毒性反应包括骨髓抑制和神经毒性 长春地辛提高亲水性，降低神经毒性，活性增强 长