遗传因素与临床用药（胡国新2013）PPT课件.ppt

;1.种属差异：反应停对人和兔致畸，对大鼠则否。 2.种族差异：慢乙酰化者，爱斯基摩人5%，埃及人83%。 3.个体差异：普萘洛尔在不同的个体治疗量可相差15倍之多。 测定同卵双生子和异卵双生子的药物浓度或药物反应，进行研究： 同卵双生子------药物代谢速度十分近似； 异卵双生子------药物代谢速度有明显差异.;;;二、遗传药理学;基因：具有遗传信息的DNA片段。 变异分为： 一、单基因变异 二、多基因变异 ; 应用双生子研究三环类抗抑郁药去甲替林的血药浓度表明，同卵双生子间的药物浓度相差极微，而异卵双生子之间的血药浓度却相差甚大。 同样，异卵双生子安替比林和双香豆素的血浆半衰期的差异是同卵双生子的数倍。;表型有EM和PM 遗传多态性是一种单基因性状。 EM为常染色体显性基因遗传，基因变异为纯合子或杂合子； PM为常染色体隐性基因遗传，基因变异为纯合子。;弱代谢者对药代动力学和临床药效的影响;三、药物代谢酶的遗传多态性 ; CYP450各酶系参与代谢临床药物所占比例;药物氧化代谢多态性;;DB羟化代谢缺陷机制： DB-PMs肝微粒体中P450 2D6酶含量明显低于EMs。;(1)药物降压效应和尿中DB含量呈正相关，与4-OH-DB呈负相关 (2)代谢比（MR）=DB/4’-OH-DB 服DB 8h后，测算尿的MR (3)DB羟化代谢分布频率呈不连续二态性分布曲线分为EM和PM两种表型。 ;中国不同民族人群异喹胍羟化代谢缺陷的发生率;; 比较白种人和中国人的DB EM的代谢能力，则中国人的DB羟化代谢能力比白种人弱。这一结果能部分解释临床上常常观察到国人对多种在体内经氧化代谢药物的应用剂量往往要小于白种人的现象。 ;;;Case Report;可待因;;;; 由于P450酶系统对底物的专一性较差，故DB羟化代谢障碍与20多种药物（均由P450 2D6代谢）的氧化代谢多态性具有交叉性,即DB-PMs同时也不能代谢其他多种药物。而导致这些药物在体内药物动力学的差异，乃至药理效应的改变。 ;与DB羟化代谢多态性相关的临床常用药物;CYP2D6*1*10*87受试者美托洛尔药时曲线;CYP2D6*1*10*95受试者美托洛尔药时曲线;CYP2D6*1*10**97受试者美托洛尔药时曲线;尿药代谢比结果 代谢比MR=美托洛尔/羟基美托洛尔; 属于抗癫痫药???。现只作工具药用于遗传药理学的研究，体内、外实验中作CYP2C19的底物药来使用。;;不同种族人群中S－美芬妥英羟化代谢缺陷的频发率;;;; 临床意义：和其他细胞色素P-450同工酶一样，S-MP P-450羟化酶的底物选择性不高，可对其他多种药物具有催化氧化代谢作用;; 近年来，大量研究资料报道了有关S-美芬妥英羟化代谢多态性和临床广泛应用的苯二氮卓类药物及抗消化道溃疡药奥美拉唑氧化代谢的相关性。;;;3.甲苯磺丁脲(D860)代谢多态性;CYP2C9基因型频率的分布;;;携带2C9*3和*13杂合子的个体甲苯磺丁脲药时曲线; 携带2C9*3纯合和*3/*13连锁杂合的个体甲苯磺丁脲药时曲线;携带2C9*46和*48杂合子的个体甲苯磺丁脲药时曲线;各时间段尿液中代谢产物与原型药浓度比;A;(二)结合代谢多态性—乙酰化代谢多态性;;1.基因分型 慢乙酰化者(PM):N-乙酰转移酶(NAT)基因发生不同形式的点突变,则导致肝内NAT含量不足,药物乙酰化速率减慢,相应个体为慢乙酰化表型,表现为常染色体纯合子隐性单基因遗传特征. 快乙酰化者(EM):表现为常染色体杂合子或纯合子显性单基因遗传特征.;2.种族差异 种族 EM者占比率 埃及人 17% 白种人 30%-50% 中国人 70%-80% 爱斯基摩人 ＞95%; 乙酰转移酶 肝 异烟肼 异烟肼 乙酰异烟肼代谢物 （快型） 水解 乙酰肼(肝损害) ;; (3)联合用药 异烟肼(酶抑)+苯妥英钠合用，对慢型代谢者，可致苯妥英钠浓度升高 CNS毒性 异烟肼+利福平(酶诱)合用，对快型代谢者，可致异烟肼代谢加速 肝毒性增加。 ;(4)治疗方案 EM 异烟肼血浓↓,痰菌消失慢→耐药菌产生。EM 1～2次/周 TB难治愈,复发率高.;2.普鲁卡因胺及肼苯哒嗪 系统性红