新生儿缺氧缺血性脑病_10课件.ppt

病 因 一、缺氧 窒息是主要原因,也见于生后反复呼吸暂停、严重呼吸系统疾病(如胎粪吸入,RDS、严重肺炎等)。 二、缺血 严重心衰、脱水,心跳骤停或严重心动过缓,各种原因所致循环衰竭),右→左分流先心病等。 二、脑血流改变 ⒈脑血流重分布 ⒉脑血流自动调节功能紊乱 三、其他 下面分别讨论讲解。 一、脑组织代谢改变 脑组织代谢改变导致的脑损伤，可分为3个阶段： ㈠、原发损伤阶段 缺氧缺血（HI)事件启动了潜在有害的生化级联反应，包括：不能进行氧化磷酸化、ATP迅速耗竭、乳酸堆积、细胞膜去极化、兴奋性氨基酸释放以及细胞内Na+、水潴留、自由基、细胞内Ca2+ 超载,游离脂肪酸的堆积，从而导致细胞毒性水肿和细胞死亡。主要损伤机制包括： 脑的代谢最旺盛,其能量代谢占全身的1/2。脑能量来源与其它器官不同,85~95％由GS氧化而来，仅5～15％由GS无氧酵解转化为乳酸。而脑组织本身糖原储备很少,GS及氧全靠血液供给。GS主要在线粒体内进行氧化磷酸化并产生ATP，正常有氧代谢（三羧酸循环）时，每分子GS可供给38个ATP；在无氧条件下，每分子GS仅产生2个ATP（19倍关系）。 由此可见：缺氧时，一方面由于GS氧化磷酸化障碍，ATP产生大量减少，使Na-K-ATP泵和Na-Ca-ATP泵等失活，大量Na+ 、 Ca2+ 向细胞内流，导致细胞内水肿和周围组织缺氧缺血；同时因GS无氧酵解增加，使乳酸、CO2等积聚。 在缺氧早期，线粒体通过代偿（自我复制或功能代偿），使ATP产生减少但未衰竭。随缺氧加重，线粒体因遭受攻击和自身ATP供给不足而坏死，导致脑内原发性能量衰竭。 ⒉ 兴奋性氨基酸的毒性作用 脑缺氧缺血时,引起突触前兴奋性神经元的钠离子通道持续开放，大量Na+ 内流、K+外流（因Na-K-ATP泵失活），神经元去极化，使突触前膜不断将谷氨酸释放入突触间隙内。由于能量衰竭，突触间隙内的谷氨酸再摄取障碍，在突触间隙内大量积聚产生毒性作用，造成神经细胞损伤： ①受体介导的损伤（ Ca2+ 内流）：谷氨酸激活突触后膜的谷氨酸离子载体受体（N-甲基-D-天冬氨酸、AMPA和MG共3种）--NMDA，使Ca2+ 通道开放， Ca2+ 内流,引起突触后神经元兴奋。同时AMPA受体在谷氨酸作用下，引起Na+ 通道开放， Na+内流，引起细胞膜的去极化，开放NMDA受体的Ca2+通道和电压敏感Ca2+ 通道，细胞外Ca2+ 大量内流。 ②非受体介导的损伤：谷氨酸增加，激活谷氨酸-半胱氨酸转换机制，导致谷氨酸入细胞，半胱氨酸出细胞，细胞内半胱氨酸减少，使谷胱甘肽减少，H2O2清除阻碍，H2O2积聚，发生自由基损伤。 ⒊细胞内钙超载 谷氨酸在突触间隙内大量积聚，并与突触后膜神经元谷氨酸离子载体受体结合，使大量Ca2+ 内流；同时，Na-Ca-ATP泵失活， Ca2+ 向细胞内流，都使细胞内Ca2+ 大量积聚，引起细胞内一系列由Ca2+ 介导的生化级联反应（如激活磷脂酶、蛋白酶、NO合酶等、内源性核酸内切酶等，导致膜脂质过氧化，自由基生成等,造成细胞损伤。 ⒋缺血再灌注损伤 是指缺血性脑细胞在内环境稳定性已被严重破坏后,当再获得血液灌注时,反而使其损伤加重,甚至达不可逆。各种原因致脑血流灌注停止→→灌注恢复后,脑血流先为过度灌注(脑血管自动调节功能失效以及酸中毒等,使血管扩张)→→不久出现持续低灌注(钙离子内流以及花生四烯酸、血栓素生产增加等,使血管收缩),加重损伤。 脑血流过度灌注时,使流体压增高,血管通透性增加,血脑屏障受损,造成脑水肿,颅压升高。同时使自由基呈爆发性增加。 缺血再灌注损伤主要是氧自由基损伤。 在缺氧缺血原发损伤阶段，细胞内自由基也有增加，它不仅损伤细胞膜、攻击线粒体，还造成内皮细胞损伤 ㈡、复苏后能量恢复阶段 窒息复苏后，脑供血、供氧恢复，细胞内GS氧化磷酸化恢复，使ATP供给部分或完全恢复，细胞毒水肿也在30～60min后暂时消退。然而，在6～48 h后可以再次发生脑能量衰竭。 此间期为治疗窗口期，在动物模型约为6～15 h,在人类新生儿中可能更短((6h左右)。 ㈢、再灌注损伤（继发损伤）阶段 此阶段以细胞能量代谢的第二次衰竭、惊厥、细胞毒性水肿、兴奋毒性物质堆积和最终神经原死亡为标志。在此阶段中，线粒体功能障碍起关键作用，细胞色素C从线粒体释放到细胞浆，激活caspases的级联反应，最终促发凋亡的发生。主要损伤机制包括： ⒈继发能量衰竭脑损伤的重要环节 机制不清，可能与诱生型NO合酶（iNOS）延迟激活有关。i