环境卫生学与毒理学-发育毒与致畸作用.ppt

第九章 发育毒性与致畸作用( Developmental Toxicity and Teratogenic Effect )环境卫生学与毒理学教研室 [内容] 发育毒性和致畸作用的基本概念 发育毒性和致畸作用的特点和作用机制 母体毒性与发育毒性的关系与剂量-反应模式 致畸作用机制 发育毒性和致畸作用常用评价方法:动物发育毒性试验 、流行病学研究 、替代试验 [目的要求] 掌握发育毒性和致畸作用的基本概念 掌握发育毒性和致畸作用的特点和作用机制 熟悉发育毒性和致畸作用试验与评价方法 第一节 概述 发育毒理学（developmental toxicology） 研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育异常结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。 ?是毒理学的重要分支学科。 畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（19世纪） 发育毒理学 畸胎学 神话人物如独眼巨人、 海妖等的原型可能来 自严重畸形的婴儿。 独眼巨人 Hybride theory（杂交理论） 认为畸形是人和动物杂交的 结果 并且这种杂交动物广泛存在 于神话传说中，如人头马身 怪物、人头牛身等 埃及人面狮身像 “teratology（畸形学） ”来自于希腊语“monster（怪胎）”，即“teras（畸胎）”。 1651年，William Harvey提出发育障碍学说：畸形起因于器官或结构的不完全发育。 现代实验畸胎学 19世纪 现代实验畸胎学 20世纪早期 1935年，Hale 首次报道维生素A缺乏诱导母猪产下突眼和腭裂的畸形后代。 此后又有一些研究发现许多因素可引起哺乳动物畸形。 反应停（thalidomide）事件 孕妇的理想选择？ 1953年，联邦德国一家名为Chemie Gruenenthal的制药公司研究人员发现，镇静安眠药反应停对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳 1957年10月1日该公司将反应停正式推向市场 反应停便成了“孕妇 的理想选择”（当时 的广告用语），此药 在欧洲、亚洲、非洲、 澳洲和南美洲被医生 大量处方给孕妇以治 疗妊娠呕吐。 令人恐怖的副作用 到了1960年，欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。这些婴儿有的是四肢畸形（主要是双上肢的短肢畸形），还有的是腭裂、盲儿、聋儿或内脏畸形。 西德的Lenz和澳大利亚的McBride两人同时于1961年分别独立确认反应停为诱发短肢畸形的病因。 反应停被迫从市场撤回，动物模型复制成功。 其致畸剂量为1mg/(kg .d)，只要末次月经后6~8周内口服200mg反应停便可引起严重的短肢畸形；服药妇女还有流产、早产和死胎等发生。(孕妇的口服剂量是50-200mg/d) 据推算，当时全世界有7000~10000畸形儿是由反应停所致。 支付巨额赔偿金 1970年4月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解， Chemie Gruenenthal公司同意向控方支付总额1.1亿德国马克的赔偿金。 服用过量维生素引起的畸形 维生素A每日服用5万单位（相当于浓缩A丸剂2丸、或浓缩鱼肝油滴剂30滴），连续3个月，会使胎儿骨骼畸形、并指、腭裂、眼与脑畸形、肾及中枢神经损害 上述事件让人们逐渐认识到生物、物理、化学因素和不良生活嗜好都可引起人类畸形； 尤其是反应停事件的发生，大大推动了外源化学物致畸作用和发育毒性的研究及新药发育毒理学研究和管理法规的建立。 1966年美国食品与药品管理局（FDA）提出三段生殖毒性试验指南，其中包括对致畸等发育毒性的评价。 1986年美国环保局（EPA）提出可疑发育毒物危险度评价指南，第一次明确提出要对化学物进行发育毒性评价。 从70年代起，我国已开始了对药品、农药、食品添加剂和环境污染物的致畸研究，并把致畸试验、生殖毒性试验列为新药、农药、食品及首次进口化学品的安全性毒理学评价的重要组成部分。 对人类有致畸作用的因素 肯定的人类致畸因素仅数十种，其中化学物或药物30多种; 动物