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肥厚梗阻型心肌病研究进展 　　[摘要] 肥厚型心肌病（HCM）是以心肌非对称性肥厚、心室腔变小为特征，以左心室血液充盈受阻、舒张期顺应性下降为基本病变的原发性心肌病，易发生较严重心律失常，约50%的患者发生猝死（SD）。目前，HCM通常被认为是一种基因突变所导致的常染色体显性遗传性疾病，已报道的相关突变超过900种，主要有β肌球蛋白重链基因、肌球蛋白结合蛋白C基因、心脏肌钙蛋白T基因等13个心脏肌节蛋白基因以及相关的线粒体基因，临床表型多样。通过药物和非药物治疗可以减轻患者症状、改善功能和生活质量。本文就肥厚梗阻型心肌病（HOCM）的致病分子机制、病理生理、梗阻机制及诊治的研究进展作一全面的综述。 　　[关键词] 心肌病；肥厚型；梗阻性；病因遗传学；病理生理；梗阻机制；治疗 　　[中图分类号] R542.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2012）10（b）-0022-04 　　肥厚型心肌病是一种相对常见的显性遗传性疾病，约50%患者有家族史，在我国发病率约为1/500[1]。肥厚型心肌病以不对称性心肌肥厚、心肌纤维肥大、排列紊乱为病理特征，其中，由于左心室流出道（LVOT）在静息或应激状态下出现血流动力学梗阻的被称为梗阻性肥厚型心肌病（HOCM），大约25%的HCM患者存在左心室流出道梗阻，提示患者预后不良，是青少年尤其是35岁以下运动员心源性猝死（SCD）的最常见原因[2]。HCM 在世界范围内的人群发病率约为0.2%[3]，患者年死亡率约为1%[4]。HCM是致病基因、修饰基因、环境等因素共同作用的结果。本文就HOCM的致病分子机制、病理生理、梗阻机制及诊治的研究进展作一全面综述。 　　1 病因遗传学 　　分子遗传学研究发现，编码肌小节结构蛋白的基因突变是肥厚型心肌病的根本病因，数个基因中的一个发生突变即可致病[5]，大约50%的HCM患者是由于心肌肌小节蛋白基因突变所致。与基因突变有关的肥厚型心肌病在分子水平上是一种“肌小节疾病”[6]，编码肌小节蛋白的基因突变是肥厚型心肌病形成的分子基础[7]。已发现和报道13个突变基因和超过400个位点突变与HCM的发病有关[8]，其中有11种是编码肌小节结构蛋白的基因[9]。8个常见的致病基因导致50%的病例，编码β肌球蛋白重链的MYH7基因及编码心脏肌球蛋白结合蛋白C的MYBPC3基因为HCM最常见的两个致病基因，已报道与HCM相关的MYH7突变超过180个[10]，在心肌的能量供应产生中具有重要的作用，MYH7突变引起的HCM占35%～50%[11]。MYBPC3基因突变引起的HCM 占20～25%[12]。心脏肌钙蛋白T（TnT）是一种重要的调节蛋白，该基因突变引起的HCM 约占15～20%[11]，这类患者具有心肌肥厚程度轻、猝死发生早、预后不良的特点。其他与HCM 相关的基因还包括肌钙蛋白I3 基因（TnI3）、α-原肌球蛋白基因（TPM1）、肌球轻链蛋白基因（MYL2、MYL3）及心脏肌动蛋白基因（ACTC1）等，这些基因突变引起的HCM 所占比例相对较小，每个基因占1%～5%甚至更少。研究还发现，核基因编码的线粒体磷酸载体蛋白（PiC）Gly72Glu同质性突变导致HCM患者的肌肉线粒体ATP合成障碍[13]。HCM与其他疾病一样，即使同一个家族或不同家族携带同一突变是否发病，个体之间差异很大，不同的基因突变也可有同样的临床表现，这些差异与环境因素、性别差异、遗传因素、不同的致病与修饰基因、表观遗传因素有关。 　　多种因素参与了HCM的发生和发展过程。已发现HCM患者体内存在儿茶酚胺活性增强和环磷酸腺苷的储存减少。美国国家心肺血液中心的研究发现，HCM患者中33%心室间隔及心房肌的钙拮抗剂受体增加，胞质内钙调节机制异常可能参与HCM发病过程。另外，HCM患者血浆中去甲肾上腺素、心钠素和脑钠肽浓度均显著增高，其中，脑钠肽浓度可以反映心室内压力阶差和左心室舒张功能不全，而心钠素只反映左心室舒张功能不全。 　　2 病理和病理生理 　　HOCM患者通常表现为室间隔增厚为主、心室壁其他各部分正常或不同程度增厚，整体心室心肌形态呈现复杂多样。典型的病理表现为心肌显著肥厚和心室腔缩小，并且以左心室肥厚多见，显微镜下可见心肌纤维粗大、交错排列。病理生理改变的特点是动力性压力阶差的存在，最初认为这种压力阶差为主动脉瓣下区的肌性括约肌作用所致，目前认为是面对肥厚室间隔的二尖瓣前叶收缩期前向运动（SAM）导致原已狭小的左心室流出道（由显著肥厚的室间隔，或因二尖瓣位置异常引起的狭窄）进一步狭窄。当流出道存在压力阶差时，左心室射血受到机械性梗阻，为二尖瓣前向运动跨越流出道，在收缩中期与室间隔接触所致。而舒张功能不全为HCM最具特征性的病理生理改变，大多数HCM患者