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线粒体基因与疾病研究进展 　　文章编号：1009-5519（2008）12-1836-03 中图分类号：R36 文献标识码：A 　　 　　除细菌、蓝绿澡和哺乳动物成熟红细胞之外，所有真核细胞都有线粒体。线粒体主要由蛋白质、脂类和水组成。此外，线粒体还含有DNA、多种辅酶（如NAD+、FMN、FAD和CoM等）、维生素和各种无机离子。除植物细胞中叶绿体外，线粒体是真核细胞中惟一含有核外遗传物质的细胞器，线粒体自己的遗传系统能够表达和独立进行蛋白质翻译，人线粒体基因组（mtDNA）分子是一个双链闭环超螺旋DNA。 　　人类mtDNA结构表明，它有13个多肽编码基因，22个tRNA基因和2个rRNA基因。这些基因呈紧密排列，有一个长1～2kntp的非编码区，叫取代环(D-1oop)，含有转录及复制的调控信号。故线粒体既具有自主性又依靠核基因，两套遗传系统同时存在，相互作用，共同控制细胞的重要功能。研究发现，线粒体与能量转换、氧自由基的生成、细胞的死亡、疾病或癌症发生等密切相关。以线粒体结构和功能缺陷为主要疾病原因的疾病常称为线粒体病；如Lerbers遗传性视神经病、骨髓增生异常综合征（MDS）、Kearns-Sagre综合征、母系遗传糖尿病、老年性痴呆（AD）、消化性肿瘤、肌阵挛性癫痫病、线粒体脑肌病、乳酸中毒、中风样发作综合征(MELAS)，神经性肌无力、运动失调及色素性视网膜炎(NARP)，心肌病(MMC)，慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)等。 　　 　　1 Lerbers遗传性视神经病 　　 　　其特征为20~30岁发病的亚急性视神经病，累及双眼视力下降至10%以下，中央视神经严重缺陷，色觉丧失，且视力很少能恢复，还伴有神经、心血管及骨骼肌等系统异常。表现为母系遗传和倾向于男性发病。在Lerbers遗传性家族中还发现了其他原发性病变，包括3640，14484、4160和5224碱基对的原发性突变。世界上90%的此病患者即有11778、3460碱基位点突变，又有14484突变[1~3]。 　　 　　2 骨髓增生异常综合征（MDS） 　　 　　骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞，以血细胞病态造血、高风险向急性白血病转化为特征的难治性血细胞质与量异常的异质性疾病。患者骨髓增生活跃，但多呈现外周血细胞减少，这一矛盾现象被称为“无效造血”。Reddy等[4]将20例MDS患者骨髓中的细胞色素c氧化酶Ⅰ和细胞色素c氧化酶Ⅱ的基因经聚合酶链反应扩增并测序，发现16例出现了细胞色素c氧化酶Ⅰ或（和）细胞色素c氧化酶Ⅱ的基因基因突变，并认为在这些位点可能存在突变热点；而Shin[5]等对10例MDS患者的mtDNA进行全基因组测序，发现在MDS整个基因组中均可出现异常突变，并非在细胞色素c氧化酶Ⅰ和细胞色素c氧化酶Ⅱ存在所谓的“基因热点”。最近，Gattermann等[6]又利用异源双分子杂交和DNA测序技术，在1例MDS患者的骨髓和外周血细胞中，检测到40%~50%的mtDNA分子存在线粒体tRNA3242GA突变。 　　 　　3 KearNS-Sagre综合征 　　 　　KearNS-Sagre综合征是一种系统的线粒体病，主要表现为眼肌麻痹、色素性视网膜炎，视力丧失，心肌传导功能障碍，共济失调、痴呆。它是由线粒体DNA缺失引起。缺失多发生于重链与轻链两个起始点之间，约有30%的患者有4977的常见缺失[7]。 　　 　　4 母系遗传糖尿病 　　 　　母系遗传糖尿病患者多不肥胖，具有对胰岛素的依赖性，60%的患者伴有神经、肌肉等系统的表现，如：眼肌麻痹，视网膜色素变性，癫痫，卒中样发病，肌萎缩，肌无力和心肌病等。其病因有线粒体DNA的点突变，也有大范围的缺失、重复。 　　 　　5 老年性痴呆（AD） 　　 　　5.1 维吉尼亚大学的James P. Bennett等首次发现线粒体DNA与AD有关，线粒体基因和造成AD细胞损伤死亡的淀粉样蛋白之间存在直接联系。 AD的一个主要特征是脑中堆积β淀粉样蛋白形成的斑块。家族性AD可以遗传，约占这种病的10%，其他90%称为散发的AD。 　　5.2 Bennett等[8]研究了异常线粒体功能与散发AD之间的关系。他们利用胞质杂种细胞模型，植入散发AD患者和未患AD的人的线粒体基因，将后者作为对照组，比较两种不同类型细胞的差别。结果发现来自AD患者的细胞所含的淀粉样蛋白比无病细胞多2倍。研究表明，已经在一些AD患者的脑组织中检测到mtDNA特异的突变[8]。最近，用细胞学和分子生物学技术发现，培养的神经细胞在受到活性氧自由基的作用时，不仅会产生AD特异的beta蛋白样物质，而且该物质对mtDNA也有损伤作用[9]，这使AD与mtDNA突变