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血液肿瘤DNA疫苗研究进展 暨南大学医学院血液病研究所 李扬秋 肿瘤免疫治疗意义 协助清除残留病变 形成免疫记忆, 预防肿瘤复发 肿瘤免疫治疗方式 主动免疫——疫苗 过继性免疫——外源性细胞 现代肿瘤免疫治疗关键点 抗原特异性 可持续性 肿瘤疫苗类型 蛋白疫苗 多肽疫苗 核酸疫苗 细胞疫苗 不同疫苗作用的共同途径 DNA疫苗构建 DNA疫苗免疫途径和作用机制 DC的抗原处理过程 DC抗原提呈 血液肿瘤相关DNA疫苗类型 肿瘤特异抗原DNA疫苗 独特型Ig和TCR, PML-RARα, BCR-ABL 肿瘤相关抗原DNA疫苗 WT1, MUC1, P53 独特型IgH 独特型IgH/IgLDNA疫苗的构建 PML-RARα DNA疫苗的构成 WT1 DNA疫苗的构建 血液肿瘤DNA疫苗免疫效应 体外免疫效应 体内免疫效应 普通小鼠, 肿瘤负载小鼠 微小残留病小鼠, NOC/SCID小鼠 特异性体液免疫和细胞免疫 临床试验 DNA疫苗诱导 HHD 小鼠的 WT1特异IFN-γ 分泌T细胞 疫苗注射局部肌肉组织细胞反应 RT-PCR 检测注射部位肌肉中基因表达 血清中PML-RARα蛋白抗体的检测 DNA疫苗细胞免疫效应 BCR-ABL DNA疫苗免疫Ph+ALL小鼠存活率分析 独特型IgH疫苗免疫B细胞淋巴瘤小鼠存活率分析 独特型蛋白疫苗临床前和临床试验历史 临床前研究 1972年: Id蛋白疫苗 1987年: Id-KLH疫苗 1996年: Id-KLH+GM-CSF 临床研究 1992年: 第一个临床试验: Id-KLH用于滤泡性淋巴瘤 1997年: I期 Id-KLH 长期效应观察 (41例) 1999年: II期 Id-KLH+GM-CSF (20例) 2004年: I期 脂质体Id+IL-2 (10例) 2006年: I期 Id-KLH+GM-CSF (单独治疗32例复发惰性NHL) 2005年: III期 Id-KLH+GM-CSF (经CHOP-R等化疗达到CR的滤泡性淋巴瘤) 血液肿瘤DNA疫苗临床前和临床试验 临床前实验 2005年: PML-RARα-FrC 2008年: PML-RARα-GM-CSF/IL-2 2008年: BCR-ABL-GM-CSF, WT1 临床试验 2002年: I期 Id:化疗CR期滤泡性淋巴瘤 2007年: I期 Id scFV-FrC:化疗CR期滤泡性淋巴瘤 2007年: III期 p53 DNA疫苗免疫佐剂 细胞因子 DC TLR CpG 双基因DNA疫苗 抗原特异基因联合增强免疫效应的基因 GM-CSF, IL-2, IL-7,IL-1,IL-12,IL-18 毒素基因片段 KLH (Keyhole-limpet haemocyanin) HSP70 Flt3-L 双基因疫苗作用方式 双基因疫苗诱导的免疫应答 DNA疫苗应用时机 低肿瘤负荷/微小残留病 患者具有良好免疫应答状态 影响DNA疫苗效应因素 肿瘤负荷 患者免疫状态 免疫衰老 机体细胞免疫功能状态 T细胞数量 T细胞活化 T细胞多样性 胸腺功能 免疫衰老—初始T细胞水平 免疫衰老—胸腺近期输出功能 免疫衰老—T细胞多样性 血液肿瘤DNA疫苗前景 制作简单,快速 易于贮存 I/II期临床试验结果有利 重在克服低免疫原性的难题 Nat Rev Cancer, 2008, 8(2)108 Nat Rev Cancer, 2008, 8(2)108 双基因疫苗作用方式 Vaccine, 2008, 26(31)3827 Exp Gerontol, 2008, 42(5)400 T1 T2 sjTREC Dδ Jδ Cδ J Immunol 174(11)7446 青年时期: 初始CD4+T 细胞多样性 1-2×106 DNA疫苗前景 * * Eur Urol 53(4)694 肿瘤免疫治疗各种途径 J Biomed Sci, 2008, 15(3)275 Nat Rev Cancer, 2008, 8(2)108 Exp Mol Med, 2007, 39(6)679 Exp Mol Med, 2007, 39(6)679 DC抗原提呈 Nat Rev Cancer, 2008, 8(2)108 Yonsei Med J, 2007, 48(1)1 BBRC, 2008, 370(2)279 Haematologica, 2005, 90(8)1042 Blood, 2008, May 23 Blood,