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肿瘤节律化疗研究进展 郑州大学第一附属医院 李醒亚 最大耐受剂量（MTD） 最大耐受剂量（MTD），原则是用尽大剂量和尽短的间歇，尽可能多地杀灭肿瘤细胞，避免其毒性危及患者生命。 每两个周期间有2~3周的间歇以供机体恢复。 MTD化疗可使大约半数肿瘤得以完全或部分退缩，但很少能治愈或显著延长癌症患者生存时间，并且常伴毒副反应，如骨髓抑制、脱发、黏膜炎及生育能力破坏。 节律化疗的提出 小剂量高频度（甚至每天一次）用药，不伴较长的间歇期，称为“节律化疗”(Metronomic CT)。 优势：降低毒性反应，有可能提高抗肿瘤效果，并且适合与靶向药物或低毒性抗癌药物合用。 一些大剂量化疗合并自体骨髓干细胞移植并未能象预期中的那样明显延长生存期，并且费用高、毒性大、风险大。现在有一些观点认为化疗 一种全新的观点：“频率越高越好”及“剂量越小越好”。 “剂量密度”化疗 “剂量密度”（dose-dense）化疗:每2周一种或多种药物化疗，已在乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤的Ⅲ期临床试验中显示出良好效果，用药总量与MTD基本相当。 节律化疗可以看作是 “剂量密度”化疗的另一种方式--单次小剂量的“剂量密度”化疗。 那么，每周一次甚至每天一次的给药会不会更好呢？ 每周一次应用紫杉醇类、CPT-11等治疗乳腺癌和小细胞肺癌是化疗的新动态，疗效略优于每3周一次。 节律化疗不需要生长因子支持，抗癌效果（至少在延长生存期方面）比传统的MTD方案要好得多。 化疗药物和分子靶向药物口服 口服药物如环磷酰胺、VP-16胶囊、替莫唑胺、5-FU衍生物（替加氟、卡培他滨和S1）等，其用药模式，广义上也属于与节律化疗。 分子靶向药物，特别是口服的小分子药物，每天一次或二次，而不是每3周或4周一次的剂量用药，疗效明确并为大家所熟知。 分子靶向药物与节律化疗联合：如拉帕替尼+希罗达联合是一成功的例子。 表1 最大耐受剂量与节律化疗比较 节律化疗的抗血管生成效应 一般认为化疗药物是通过破坏肿瘤细胞而达到治疗目的，但是，我们却长期忽视了化疗对肿瘤组织中的间质成分（特别是血管内皮细胞）的作用。其实，大多数肿瘤化疗药物都有阻断肿瘤新生血管形成和破坏已形成血管的作用，近年来才引起人们注意。 肿瘤血管内皮细胞增殖速度与骨髓细胞相当，细胞周期时间为5天左右，而正常组织内皮细胞1,000天（3～4年）。 内皮细胞对细胞毒药物的敏感性是瘤细胞的10～10,000倍，每次化疗后最先发生凋亡的是肿瘤血管内皮细胞。 化疗是通过对肿瘤细胞和血管内皮细胞两个靶点的杀伤而发挥抗肿瘤作用。 血管靶向治疗的优势在于 与瘤细胞靶向相比，血管靶向治疗的优势： 血流中的药物先与内皮细胞接触，然后，其中有部分弥散到血管外的瘤细胞； 细胞过度增殖使内皮细胞与癌细胞的比例可高到1:100（正常组织1:1～2），通过破坏血供去抑制肿瘤可做到事半功倍； 内皮细胞系二倍体而不会发生耐药突变； 血管靶向治疗不依实体瘤类型而异，对多种肿瘤都有效。 节律化疗阻断受损管内皮的修复 目前认为在MTD化疗间歇期，化疗引起的血管内皮损伤由骨髓来源的EPs得以修复，这样就会掩盖或削弱了化疗的抗血管生成作用。近年来研究发现，节律化疗能使受损的血管内皮失去修复的机会，从而明显加强了抗血管生成作用。因此，有学者把节律化疗称为“抗血管生成方案”或“抗血管生成化疗”。 节律化疗使受损的血管内皮得以修复的机会将大为减少，从而加强了抗血管生成作用。Browder的实验显示，已对MTD的环磷酰胺耐药的小鼠移植瘤，尽管瘤体已经很大，改用节律化疗后，仍能使其达到完全缓解。也就是说，肿瘤细胞获得耐药后，内皮细胞仍对化疗敏感，通过转换治疗靶点仍能使肿瘤得以控制。 节律化疗作用机制的设想模式图 注意：EPO ，G-CSF、、、 Epo和G-CSF可促进骨髓前体细胞动员进入外周血并进而分化为成熟的红细胞和白细胞，但同时也加速CEPs的动员，CEPs反过来又刺激血管生成，导致肿瘤生长。 这一点可以解释为什么在一些临床试验中标准化疗后应用Epo的病人反而有更坏的结果，特别是在生存期方面。 节律化疗的其他抗肿瘤作用 直接的抗肿瘤作用：特别的临床上部分患者的肿瘤经节律化疗后发生明显的退缩。 肿瘤的新生血管上的内皮细胞对化疗特别敏感外，肿瘤间质中的炎症细胞也同样对化疗敏感。如巨噬细胞、粒细胞、淋巴细胞和成纤维细胞等在肿瘤侵犯、脉管生成、转移的各环节、局部微环境形成和免疫逃逸等过程都发挥着重要作用，尽管目前我们没有足够的证据，现有的研究表明节律化疗很可能通过抑制肿瘤间质的一些成分而达到抗肿瘤作用。 各组小鼠Lewis肺癌组织CXCR4的表达 瘤组织MMP-9表达（SP， 400×） 节律化疗抗肿瘤转移作用 转移是恶性肿瘤有别下良性疾病的重要特征之一，也是治疗失